Aminoside

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Aminoside

Les aminosides ou aminoglycosides constituent une famille d'antibiotiques actifs sur certains types de bactéries. Ils comprennent l'amikacine, la gentamicine, la kanamycine, la néomycine, la nétilmicine, la paromomycine, la streptomycine (le plus connu, découvert par Selman Waksman), et la tobramycine. La plupart de ces antibiotiques sont produits par des bactéries de la famille des actinomycètes, ou en sont dérivés par hémisynthèse. Ceux qui sont dérivés des actinomycètes du genre Streptomyces prennent le suffixe -mycine, ceux qui sont dérivés du genre Micromonospora prennent le suffixe -micine.

Sommaire

Structure chimique

Noyau central des aminosides, composé de 2-désoxytreptamine (droite) et de glucosamine (à gauche). Ce noyau central correspond à l'antibiotique néamine. Les autres aminosides sont substitués sur les positions 4 ou 5 de la désoxystreptamine (positions R1 ou R2).

Les aminoglycosides sont compos√©s de deux √† cinq unit√©s de sucres (glucide) substitu√©s par des fonctions amine (-NH2), ce qui constitue l'origine de leur d√©nomination (amino ‚Üí amine, glycoside ‚Üí sucre). La plupart d'entre eux sont construits autour d'un noyau central commun, constitu√© de 2-d√©soxystreptamine et de glucosamine (voir figure). Cette structure minimale correspond √† l'antibiotique n√©amine ou n√©omycine A. La plupart des aminosides utilis√©s en clinique comportent d'autres sucres amin√©s, substitu√©s soit en position 4, soit en position 5 du cycle d√©soxystreptamine. On a ainsi deux familles d'aminosides :

  • Les aminosides 4,6 disubstitu√©s, tels que la kanamycine, la gentamicine ou l'amikacine
  • Les aminosides 4,5 disubstitu√©s, tels que la n√©omycine ou la ribostamycine.

Synthèse

La plupart des aminoglycosides sont des produits naturels, produits par des bact√©ries de la famille des actinomyc√®tes. Un certain nombre de mol√©cules actuellement utilis√©es en clinique sont produites par h√©misynth√®se √† partir d'un antibiotique naturel de premi√®re g√©n√©ration, c'est le cas par exemple de l'amikacine qui est une forme alkyl√©e de la kanamycine o√Ļ l'unes des deux fonctions amines de la d√©soxystreptamine est modifi√©e chimiquement. Cette modification a pour cons√©quence de permettre √† l'amikacine d'√©chapper √† un certain nombre de m√©canismes de r√©sistance.

La biosynthèse du noyau central de 2-désoxystreptamine s'effectue en plusieurs étapes à partir du glucose-6-phosphate. Puis différents sucres sont ajoutés par des glycosyltransférases. Les amines sont introduites par l'action successive de réductases et aminotransférases. En tout, plus d'une vingtaine de gènes participent à la synthèse.

Mécanisme d'action

Aminoglycoside fixé au site de décodage du ribosome bactérien

Les aminosides [1],[2] se lient à la sous-unité 30S des ribosomes des bactéries et interfèrent avec la traduction des ARN messagers en protéines. Plus précisément, la plupart des aminoglycosides se fixent à l'ARN ribosomique 16S, au niveau du site de décodage (site A). Cette fixation ne bloque pas la traduction, mais induit des erreurs dans le décodage des codons effectués par le ribosome. C'est l'accumulation des erreurs dans les protéines synthétisées qui est responsable de la létalité induite par les aminosides, par l'accumulation de protéines aberrantes.

Effet post-antibiotique

L'effet post-antibiotique est un phénomène très particulier, observé seulement avec les antibiotiques les plus puissants. Cet effet se produit avec les aminosides: même après que la majeure partie de la dose a été éliminée de l'organisme, et qu'il ne reste que de faibles traces d'aminoside dans le corps, on observe une inhibition durable de la croissance bactérienne, c'est l'effet post-antibiotique.

Métabolisme

  • Les aminosides sont peu ou pas r√©sorb√©s par l'intestin; dans les infections syst√©miques, ils devront √™tre administr√©s par voie parent√©rale.
  • Ils p√©n√®trent difficilement dans la bile et dans le liquide c√©phalorachidien mais traversent bien le placenta.
  • Ils sont peu ou pas m√©tabolis√©s et sont √©limin√©s par filtration glom√©rulaire.

Effets secondaires

Les aminoglycosides sont toxiques chez les cellules eucaryotes. Le principal mécanisme de cette toxicité est le blocage des ribosomes mitochondriaux qui sont également sensibles à l'action de ces composés. La faible perméabilité mitochondriale limite cet effet. Chez l'homme, il existe toutefois une toxicité avérée au niveau des oreilles (ototoxique) et des reins (néphrotoxique) qui nécessite une surveillance lors de l'administration par voie générale. Les atteintes rénales sont une conséquence de la concentration des aminosides au niveau de cet organe. Les aminoglycosides sont filtrés puis pinocytosés par les cellules tubulaires rénales pour y être détruits dans les lysosomes. Ceci intoxique progressivement la cellule et mène à une nécrose tubulaire. Pour plusieurs aminoglycosides, il a été prouvé que la néphrotoxicité est moindre lors de l'administration de la dose journalière en une seule prise, sans diminution de l'efficacité.

L'ototoxicité peut être de deux ordres, soit réversible (atteinte de l'équilibre), soit irréversible (surdité). Elle est dose-dépendante[3], mais chez certains sujets prédisposés, elle peut survenir dès la première dose. Ces derniers ont souvent une mutation sur l'ADN mitochondrial, et donc, uniquement transmissible par la mère[4].

Aggravation des troubles de la conduction neuromusculaire, avec possibilité de parésies en cas d'administration en bolus.

En raison de leurs effets toxiques (néphrotoxicité et ototoxicité), les aminoglycosides doivent être évités pendant la grossesse.

Précautions d'emploi

La marge th√©rapeutique-toxique est √©troite, d'o√Ļ l'importance des contr√īles sanguins.

On les administre √† des doses bas√©es sur le poids corporel. Il faut surveiller le taux plasmatique, la fonction r√©nale (cr√©atinine) et il peut √™tre pertinent de passer des audiogrammes de contr√īle apr√®s le traitement.

Les aminosides ne doivent pas être administrés pendant la grossesse (à moins d'extrême nécessité), vu le risque important de rendre le nouveau-né sourd.

Précautions particulières

Chez les malades atteints d'insuffisance r√©nale et chez les patients √Ęg√©s, l'excr√©tion des aminoglycosides est retard√©e et le risque de toxicit√© est encore plus √©lev√©. Toute atteinte de la fonction r√©nale exige une r√©duction de la posologie, de pr√©f√©rence par une diminution de la fr√©quence des administrations, √©ventuellement par une diminution de chaque dose.

Voies d'administration

Il existe une forme orale de ces antibiotiques, en particulier pour la paromomycine, mais est qui utilisée de manière assez rare, pour traiter des infections du tractus digestif, car l'absorption entérale (par l'intestin) est faible. Les voies d'administration principales des aminoglycosides sont les voies intraveineuse, intramusculaire, ou topique (externe) pour le traitement des plaies ou des infections oculaires (sous forme de collyres).

Spectre antibiotique

Les aminosides sont actifs contre certains bacilles à Gram négatif, en particulier les entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa. La streptomycine est utile pour traiter la tuberculose résistante aux traitements habituels, la spectinomycine vient à bout de l'infection résistante à gonocoques, responsable de la gonorrhée, et la paromomycine est un anti-parasitaire employé contre certaines amibes et le Cryptosporidium.

Comme la plupart des antibiotiques, ils sont sans effets sur les champignons et les virus.

Les aminosides sont sans effet contre les bactéries anaérobies et la plupart des bactéries à Gram positif.

Notes et références

  1. ‚ÜĎ Harrisson Principes de M√©decine Interne (ISBN 2-25717-549-2)
  2. ‚ÜĎ BIAM
  3. ‚ÜĎ Bitner-Glindzicz M, Rahman S, Ototoxicity caused by aminoglycosides, BMJ, 2007;335:784-785
  4. ‚ÜĎ Usami S, Abe S, Shinkawa H, Kimberling WJ, Sensorineural hearing loss caused by mitochondrial DNA mutations: special reference to the A1555G mutation, J Commun Disord, 1998;31:423-34

Lien externe



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Contenu soumis à la licence CC-BY-SA. Source : Article Aminoside de Wikipédia en français (auteurs)

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