Hepatite B

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Hepatite B

HĂ©patite B

L'hépatite B est une hépatite virale due à une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) et entrainant une inflammation du foie.

Les symptĂŽmes de la maladie aiguĂ« sont essentiellement une inflammation du foie, avec ou sans ictĂšre et des troubles digestifs avec nausĂ©es et vomissements, Ă  ce stade l’évolution est souvent bĂ©nigne mĂȘme si l’hĂ©patite B est la forme la plus grave des hĂ©patites virales, mais il existe, bien que rarement, des formes fulminantes Ă  Ă©volution mortelle. L'infection passe souvent inaperçue lors de l'infection aigue et chez le patient porteur du virus. Dans prĂšs d'un cas sur dix, l'hĂ©patite B aiguĂ« ne guĂ©rit pas et devient une infection chronique. Le porteur chronique n'a pas de symptĂŽme apparent mais est susceptible de contaminer son entourage. En cas d'hĂ©patite chronique active, les symptĂŽmes peuvent ĂȘtre une fiĂšvre modĂ©rĂ©e, une grande fatigue, des troubles digestifs (nausĂ©es, vomissements, douleurs abdominales), une jaunisse, des urines foncĂ©es ou des selles dĂ©colorĂ©es.

La Cirrhose du foie et le cancer du foie peuvent ĂȘtre la consĂ©quence d’une HĂ©patite B.

La gravitĂ© potentielle de l’hĂ©patite B est constituĂ©e par le risque d’évolution vers une hĂ©patite chronique B qui peut se compliquer d’une cirrhose du foie et d’un cancer du foie, une maladie mortelle avec un taux de rĂ©ponse trĂšs faible Ă  la chimiothĂ©rapie actuelle[1].

La transmission du virus se fait par l'intermédiaire des liquides et sécrétions biologiques. Les principaux modes de transmission sont les rapports sexuels, les injections chez les toxicomanes, les transfusions sanguines à risques, la transmission de la mÚre à l'enfant lors de l'accouchement et le contact étroit avec une personne infectée. Une fois dans le sang, le virus atteint le foie et se multiplie dans ses cellules, les hépatocytes. Le systÚme immunitaire détruit les cellules infectées, entrainant une inflammation du foie.

Il s'agit d'un virus Ă  ADN responsable d’une forme particuliĂšre d’hĂ©patite virale, une maladie initialement connue sous le nom d’hĂ©patite sĂ©rique[2] et Ă  l’origine d’épidĂ©mies dans certaines parties de l’Asie et de l’Afrique. L'hĂ©patite B est endĂ©mique en Chine et diverses autres parties de l’Asie[3] .

L'hépatite B est l'une des maladies humaines les plus fréquentes. La proportion de la population mondiale actuellement infectée par le virus est estimée, suivant les différentes évaluations entre 3 et 6%, mais jusqu'à un tiers de la population a été exposé. Dans le monde en 2005, environ 2 milliards de personnes ont été infectées dont plus de 350 millions deviennent des porteurs chroniques pouvant transmettre le virus pendant des années. Ces porteurs chroniques ont un risque élevé de décéder des suites d'une cirrhose du foie ou d'un cancer du foie, ces deux maladies faisant environ un million de morts chaque année[4].

Le virus de l'hépatite B est le seul virus provoquant une hépatite virale chronique contre lequel on dispose d'un vaccin[5].

Sommaire

Virus de l'hépatite B

Article dĂ©taillĂ© : Virus de l'hĂ©patite B.

Structure

Le virus de l'hĂ©patite B (VHB) est un virus Ă  ADN appartenant Ă  la famille des Hepadnaviridae[6]. La particule virale (virion) se compose d'une enveloppe extĂ©rieure lipidique et d’un noyau, un nuclĂ©ocapside de forme icosaĂ©drique composĂ© de protĂ©ines. Le nuclĂ©ocapside entoure l’ADN viral et une ADN polymĂ©rase, qui a une activitĂ© de Transcriptase inverse.

Le VHB, comme le Virus de l’HĂ©patite C (VHC), peut survivre Ă  la dessiccation contrairement au VIH. Le VHB est encore infectieux aprĂšs sept jours de dessiccation, alors que le VHC reste infectieux pendant quelques semaines. Il rĂ©siste Ă©galement Ă  des procĂ©dĂ©s de stĂ©rilisation Ă  tempĂ©rature insuffisante .

Le rĂ©servoir du virus de l’hĂ©patite B est humain et la contagiositĂ© Ă©levĂ©e du virus, 50 Ă  100 fois supĂ©rieure Ă  celle du VIH. Dans le sang d'un malade en phase active de synthĂšse virale, on peut observer 3 types de structures :

  1. des sphÚres de 20 nm de diamÚtre, constituées d'antigÚne HBs, non infectieuses.
  2. des tubules de 20 nm de diamĂštre et de 200 Ă  700 nm de long qui sont un empilement des sphĂšres, non infectieuses
  3. des « particules de Dane Â» de 42 nm de diamĂštre, correspondant aux particules virales complĂštes et infectieuses, constituĂ©es d'un noyau (nuclĂ©ocapside contenant un ADN double brin associĂ© Ă  une ADN polymĂ©rase) ainsi que d'une enveloppe protĂ©ique[7].

L'enveloppe extĂ©rieure contient des protĂ©ines qui protĂšgent la structure virale, et lui permettent de pĂ©nĂ©trer dans les cellules cibles. Ces particules ne sont pas infectieuses et sont composĂ©es de lipides et de protĂ©ines, qui font partie de la surface du virion, qu’on appelle l'antigĂšne de surface (AgHBs), et qui est produit en excĂšs pendant la durĂ©e de vie du virus[8].

GĂ©nome

Organisation du génome du VHB. Les gÚnes se chevauchent

Le gĂ©nome du virus de l'hĂ©patite B est fait d’ADN circulaire, mais il est inhabituel parce que l'ADN n'est pas totalement bicatĂ©naire. Une extrĂ©mitĂ© est liĂ©e Ă  l’ADN polymĂ©rase du virus. Le gĂ©nome est composĂ© de 3020 Ă  3320 nuclĂ©otides (pour le brin le plus long) et de 1700 Ă  2800 nuclĂ©otides (pour le brin le plus court)[9]. La partie enroulĂ©e en sens nĂ©gatif, (non codante), est complĂ©mentaire de l'ARNm viral. L'ADN viral est retrouvĂ© dans le noyau peu de temps aprĂšs l'infection de la cellule. La partie d'ADN double brin est rendue totalement bicatĂ©naire par l'appariement du brin (+) et l'Ă©limination d'une molĂ©cule de protĂ©ine du brin (-) et d’une courte sĂ©quence d'ARN Ă  partir du brin (+).Les bases non codantes se retirent de l’extrĂ©mitĂ© du brin (-) et les brins sont appariĂ©s. Il existe quatre gĂšnes codants connus dans le gĂ©nome, ils sont appelĂ©s C, X, P et S. La protĂ©ine du core est codĂ©e par le gĂšne C (AgHBc), et son codon de dĂ©part est prĂ©cĂ©dĂ© par un autre codon en amont de formule AUG qui initie la production de la protĂ©ine prĂ©-core. L’AgHBe est produit par traitement protĂ©olytique de la protĂ©ine du prĂ©-core. L'ADN polymĂ©rase est codĂ©e par des gĂšnes p. Le GĂšne S est le gĂšne qui code l'antigĂšne de surface (AgHBs). Le gĂšne AgHBs est une longue suite de nuclĂ©otides codants, mais qui contient trois sĂ©ries de codons "start" (ATG) qui divisent le gĂšne en trois sections, prĂ©-S1, prĂ©-S2, et S. En raison des multiples codons de dĂ©part, il se forme des polypeptides de trois tailles diffĂ©rentes, grande, moyenne et petite (prĂ©-S1 + prĂ©-S2 + S, prĂ©-S2 + S, ou S) [10]. La fonction de la protĂ©ine codĂ©e par le gĂšne X n'est pas totalement Ă©lucidĂ©e[11].

RĂ©plication

Le cycle de vie du virus de l'hĂ©patite B est complexe. L'hĂ©patite B est l'un des rares virus connus en dehors des rĂ©trovirus qui utilise la transcription inverse dans le cadre de son processus de rĂ©plication. Le virus parvient Ă  se fixer sur la cellule en se liant Ă  un rĂ©cepteur situĂ© sur la surface de la cellule et entre par endocytose. Parce que le virus se rĂ©plique sous l’action de l'ARN commandĂ© par une enzyme de la cellule hĂŽte, l'ADN du gĂ©nome viral doit ĂȘtre transfĂ©rĂ© dans le noyau de la cellule hĂŽte par des protĂ©ines appelĂ©es chaperons molĂ©culaires. La partie partiellement bicatĂ©naire de l’ADN viral devient alors totalement Ă  double brin et se transforme en anneau fermĂ© d’’ADN (cccDNA) superenroulĂ© qui sert de matrice pour la transcription de quatre ARNm viraux. Le plus grand ARNm, (qui est plus long que le gĂ©nome viral), est utilisĂ© pour faire de nouvelles copies du gĂ©nome et pour fabriquer la capside du noyau de protĂ©ines et l’ADN polymĂ©rase virale. Ces quatre transcriptions virales subissent un traitement supplĂ©mentaire pour former des virions qui sont libĂ©rĂ©s par la cellule ou retournent dans le noyau et son recyclĂ©es pour produire d’autres copies[10],[12]. Le long ARNm retourne ensuite vers le cytoplasme oĂč la protĂ©ine P du virion synthĂ©tise l'ADN par l'intermĂ©diaire de son activitĂ© de transcriptase inverse.

SĂ©rotypes

Le virus est divisĂ© en quatre grands sĂ©rotypes (adr, adw, Ayr, ayw) sur la base des Épitopes antigĂ©niques prĂ©sents sur les protĂ©ines de son enveloppe, et en huit gĂ©notypes (AH), conformĂ©ment Ă  l'ensemble des variations de la sĂ©quence de nuclĂ©otides du gĂ©nome. Les gĂ©notypes ont une rĂ©partition gĂ©ographique et sont utilisĂ©s pour retrouver la trace de l'Ă©volution et de la transmission du virus. Les diffĂ©rences entre les gĂ©notypes affectent la gravitĂ© de la maladie, son cours Ă©volutif, les risques de complications, et la rĂ©ponse au traitement et peut-ĂȘtre Ă  la vaccination[13],[14].

Historique

La premiĂšre Ă©pidĂ©mie enregistrĂ©e comme provoquĂ©e par le virus de l'hĂ©patite B a Ă©tĂ© observĂ©e par Lurman en 1885[15]. Un foyer de variole a Ă©tĂ© signalĂ© Ă  BrĂȘme en 1883 et 1289 employĂ©s des chantiers navals ont Ă©tĂ© vaccinĂ©s avec la lymphe d'autres personnes. AprĂšs plusieurs semaines, et jusqu'Ă  huit mois plus tard, 191 des travailleurs vaccinĂ©s sont tombĂ©s malades et ont prĂ©sentĂ© un ictĂšre et on a alors diagnostiquĂ© une hĂ©patite sĂ©rique. Les autres employĂ©s qui avaient Ă©tĂ© inoculĂ©s avec des lots de lymphe diffĂ©rents sont restĂ©s en bonne santĂ©. La publication de Lurman, aujourd'hui considĂ©rĂ©e comme un exemple classique d'Ă©tude Ă©pidĂ©miologique, a prouvĂ© que la contamination lymphatique Ă©tait Ă  l'origine de l’épidĂ©mie. Plus tard, de nombreux cas similaires ont Ă©tĂ© signalĂ©s suite Ă  l'introduction, en 1909, des aiguilles hypodermiques qui ont Ă©tĂ© utilisĂ©es et rĂ©utilisĂ©es de nombreuses fois, pour l'administration de Salvarsan pour le traitement de la syphilis. Bien que l’existence d’un virus ait Ă©tĂ© soupçonnĂ©e depuis les travaux de MacCallum en 1947[16], Dane et ses collaborateurs dĂ©couvrent en 1970 les particules du virus au microscope Ă©lectronique[17]. Au dĂ©but des annĂ©es 1980 le gĂ©nome du virus a Ă©tĂ© sĂ©quencĂ©[18] et les premiers vaccins ont Ă©tĂ© expĂ©rimentĂ©s[19].

Le virus n'a Ă©tĂ© dĂ©couvert qu'en 1963, quand Baruch Blumberg, un gĂ©nĂ©ticien travaillant alors au National Institutes of Health (NIH) aux États-Unis, a mis en Ă©vidence une rĂ©action inhabituelle entre le sĂ©rum d’individus polytransfusĂ©s et celui d’un aborigĂšne australien. Il pensa avoir dĂ©couvert une nouvelle lipoprotĂ©ine dans la population autochtone qu’il dĂ©signa sous le nom d’antigĂšne « Australia Â».(connu plus tard sous le nom d’antigĂšne de surface de l'hĂ©patite B, ou AgHBs)[20].

En 1967, aprĂšs plusieurs Ă©tudes, Blumberg publia un article[21] montrant la relation entre cet antigĂšne et l’hĂ©patite. Le nom d’antigĂšne HBs fut, par la suite, imposĂ© pour dĂ©signer cet antigĂšne. Blumberg reçut en 1976 le prix Nobel de mĂ©decine pour la dĂ©couverte de cet antigĂšne et pour la conception de la premiĂšre gĂ©nĂ©ration de vaccins contre l’hĂ©patite.

Durée d'incubation

La période d'incubation varie de 45 à 180 jours, mais la moyenne est de 60 à 90 jours, la durée pouvant augmenter ou diminuer selon la gravité de l'infection.

Modes de contamination et modalités de transmission

La transmission de la maladie rĂ©sulte d’une exposition au sang infectieux ou Ă  des liquides organiques contenant du sang. Parmi les voies possibles de transmission on note (mais la liste n’est pas limitative) :

  • transmission par transfusions sanguines ou administration de produits sanguins (rare depuis l'exclusion des donneurs AgHBs + et Ac anti-HBc +).
  • transmission iatrogĂšne par matĂ©riel non stĂ©rilisĂ© (chirurgie, exploration invasive, acupuncture, mĂ©sothĂ©rapie, soins dentaires) ; L'Ă©volution des rĂšgles de stĂ©rilisation et la gĂ©nĂ©ralisation de l'utilisation de matĂ©riel Ă  usage unique permettent de l'Ă©viter.
  • transmission par toxicomanie intraveineuse, tatouage, piercing.
  • transmission sexuelle. (Les prĂ©servatifs sont ici un bon moyen de protection).
  • transmission de la mĂšre Ă  l'enfant (transmission verticale); le dĂ©pistage de l'Ag HBs durant la grossesse permet la sĂ©rovaccination du nouveau-nĂ© (dans les premiĂšres 48 heures).

Sans intervention, une mĂšre qui est positive pour l’antigĂšne de surface de l'hĂ©patite B prĂ©sente 20% de risque de transmettre l'infection Ă  sa progĂ©niture au moment de la naissance. Ce risque est supĂ©rieur Ă  90% si la mĂšre est Ă©galement positive pour l’antigĂšne e (voir rĂ©plication, ci-dessus). Le virus de l'hĂ©patite B peut ĂȘtre transmis entre les membres de la famille dans la vie domestique, par contact possible entre la peau lĂ©sĂ©e ou les muqueuses avec la salive ou des sĂ©crĂ©tions contenant le VHB[22]. Cependant, au moins 30% des cas d’hĂ©patite B rapportĂ©s chez l’adulte ne peuvent pas ĂȘtre reliĂ©s Ă  un facteur de risque identifiable[23].

Prévalence

RĂ©partition gĂ©ographique du risque de contamination en 2005 :      Haute : prĂ©valence supĂ©rieure Ă  8%      Moyenne : entre 2 et 7%      Basse : infĂ©rieure Ă  2%

Le principal mode de transmission reflĂšte la prĂ©valence du virus de l'hĂ©patite B chronique dans une zone donnĂ©e. Dans les pays Ă  faible prĂ©valence des rĂ©gions telles que les États-Unis et l’Europe de l'Ouest oĂč moins de 2% de la population est chroniquement infectĂ©es, l'abus de drogues par injection et les rapports sexuels non protĂ©gĂ©s sont les principales voies de transmission, bien que d'autres facteurs puissent avoir leur importance[24]. Dans les zones de prĂ©valence modĂ©rĂ©e, qui comprennent l'Europe de l'Est, la Russie, et le Japon, oĂč 2 Ă  7% de la population est chroniquement infectĂ©es, la maladie est essentiellement rĂ©pandue chez les enfants. Dans les zones de haute prĂ©valence des rĂ©gions comme la Chine et l’Asie du Sud-Est, la transmission pendant l'accouchement est la plus frĂ©quente, bien que dans d'autres zones de forte endĂ©micitĂ© comme l’Afrique, la transmission au cours de l'enfance soit un facteur important[25]. La prĂ©valence de l'infection chronique par le virus de l'hĂ©patite B dans les zones de forte endĂ©micitĂ© est d'au moins 8%.

Des niveaux variĂ©s de sĂ©roprĂ©valence du VHB sont expliquĂ©s par le contexte socio-Ă©conomique et de vaccination : il permet de faibles prĂ©valences, par exemple dans l’Ile de La RĂ©union (oĂč seulement 0,7% de la population est touchĂ©e), alors qu'en Afrique noire il dĂ©passe souvent 15 % (ex : Ă  Madagascar, la prĂ©valence est de 16 %, en raison de frĂ©quentes transmission mĂšre-enfant et du faible usage du prĂ©servatif, ce qui favorise une frĂ©quente transmission sexuelle).

En France en 2003-2004, le nombre de personnes porteuses chronique de l'antigĂšne HBs (tĂ©moignant de la prĂ©sence de virus circulant dans le sang) Ă©tait estimĂ© entre environ 180 000 et 380 000 [26].

Depuis l'essor de la vaccination, la prévalence de l'hépatite B est en forte diminution chez les pays avec une politique vaccinale[27].

Pathogénie

Le virus de l'hĂ©patite B interfĂšre d’abord avec les fonctions du foie en se rĂ©pliquant dans les cellules hĂ©patiques, connues sous le nom d’ hĂ©patocytes. Au cours de l'infection par le virus de l'hĂ©patite B, la rĂ©ponse immunitaire hĂ©patocellulaire est responsable Ă  la fois des lĂ©sions hĂ©patiques et de l’élimination du virus. Bien que la rĂ©action d’immunitĂ© naturelle ne joue pas un rĂŽle important dans ces processus, la rĂ©ponse immunitaire adaptĂ©e, en particulier celle des cellules T cytotoxiques spĂ©cifiques du virus (CTLs), contribue Ă  la formation de la plupart des lĂ©sions hĂ©patiques associĂ©es Ă  l'infection par le VHB. En tuant les cellules infectĂ©es et en produisant des Cytokines antivirales capables d’éliminer le virus de l'hĂ©patite B des hĂ©patocytes viables[28]. Bien que l'atteinte hĂ©patique soit initiĂ©e et rĂ©alisĂ©e par les CTLs, les cellules inflammatoires non spĂ©cifique d’un antigĂšne peuvent aggraver les lĂ©sions immunopathologiques induites par les CTL, et l’activation des plaquettes sur le site de l'infection peut faciliter l'accumulation des CTLs dans le foie[29].

SymptĂŽmes et complications

L’infection par le virus de HĂ©patite B peut, soit ĂȘtre aiguĂ« (guĂ©rison spontanĂ©e) soit chronique (Ă©voluant Ă  long terme). Les personnes dont le systĂšme immunitaire peut contrĂŽler l'infection guĂ©rissent spontanĂ©ment dans un dĂ©lai d’une semaine Ă  plusieurs mois.

Les enfants sont moins susceptibles que les adultes de guĂ©rir de l'infection. Plus de 95% des personnes qui sont infectĂ©s tardivement dans l’enfance ou Ă  l’ñge adulte se rĂ©tabliront complĂštement et dĂ©velopperont une immunitĂ© protectrice contre le virus. Toutefois, seulement 5% des nouveau-nĂ©s qui contractent l’infection de leur mĂšre Ă  la naissance peuvent Ă©liminer le virus. Parmi ceux qui sont infectĂ©s entre l'Ăąge de un Ă  six ans, 70% guĂ©rissent de l'infection[30].

Infection aiguë

L’hĂ©patite B aiguĂ« est peu frĂ©quente, elle se caractĂ©rise par un syndrome prĂ©-ictĂ©rique (coloration jaune de la peau et des muqueuses par dĂ©faillance d’une enzyme hĂ©patique). Elle survient aprĂšs une pĂ©riode d'incubation de 2 Ă  3 mois. L'hĂ©patite B aiguĂ« se prĂ©sente sous diffĂ©rentes formes :

  • une forme asymptomatique ou anictĂ©rique : 70% des cas environ.
  • une forme symptomatique : 30% des cas environ. Les sujets sont atteints d'ictĂšre, ils ont les urines foncĂ©es, des selles normales ou dĂ©colorĂ©es... La maladie commence par une altĂ©ration de l’état gĂ©nĂ©ral, une lĂ©gĂšre fiĂšvre, des douleurs mal systĂ©matisĂ©es, le tout Ă©voquant un Ă©tat grippal ainsi que des troubles digestifs, une perte d'appĂ©tit, des nausĂ©es, des vomissements, l’ictĂšre apparaĂźt plus tard permettant d’affirmer le diagnostic. On note parfois un prurit comme dans toutes les formes d’hĂ©patite dont il peut ĂȘtre le premier signe. La maladie dure quelques semaines, puis la plupart des personnes touchĂ©es prĂ©sentent une amĂ©lioration progressive
  • une forme fulminante: 1 Ă  2% des cas environ. Les patients prĂ©sentent des taux de prothrombine <45% et des signes neurologiques d'insuffisance hĂ©patique. Cette forme est lĂ©tale dans 90% des cas.

Infection chronique

L’effet cytopathogĂšne du virus lui-mĂȘme est peu important. Les lĂ©sions hĂ©patiques sont, en rĂ©alitĂ©, dues Ă  un ensemble de rĂ©actions immunologiques Ă  mĂ©diation principalement cellulaire. La destruction des hĂ©patocytes par le systĂšme immunitaire conduit Ă  la libĂ©ration d’enzymes hĂ©patiques, comme l’Alanine Amino TransfĂ©rase (ALAT) et l’Aspartate Amino TransfĂ©rase (ASAT). L’augmentation des taux de transaminases sĂ©riques est donc facilement dĂ©tectable et signe une cytolyse hĂ©patique importante. Dans le cas d’une hĂ©patite chronique active, la rĂ©action immunologique est dirigĂ©e contre les hĂ©patocytes oĂč a lieu la rĂ©plication virale et qui expriment Ă  leur surface les antigĂšnes HBc et HBe. L’absence d’efficacitĂ© absolue des thymocytes cytotoxiques peut ĂȘtre liĂ©e :

  • soit Ă  une action dĂ©ficiente des lymphocytes T helpers spĂ©cifiques de l’antigĂšne HBc.
  • soit Ă  une expression trop faible des molĂ©cules du CMH de classe I.
  • soit Ă  une expression membranaire insuffisante de l’antigĂšne HBc car masquĂ© par les anticorps anti-HBc.

L’infection chronique est dĂ©finie par la persistance de l’antigĂšne HBs pendant plus de 6 mois aprĂšs la contamination virale. Elle est le plus souvent asymptomatique. Le plus courant des symptĂŽmes Ă©tant une asthĂ©nie, qui peut ĂȘtre due Ă  de multiples causes. Ainsi, l’infection au VHB est trĂšs souvent dĂ©couverte tardivement et de maniĂšre fortuite. Par exemple, lors d’un don du sang, d’une grossesse ou d’un bilan sanguin. Le portage chronique du VHB est confirmĂ© par l’absence d’anticorps anti-HBc. L’hĂ©patite chronique est caractĂ©risĂ©e histologiquement par des lĂ©sions hĂ©patiques associant nĂ©crose hĂ©patocytaire, infiltrat inflammatoire et fibrose.

Le passage Ă  la chronicitĂ© est inversement proportionnel Ă  l’ñge auquel survient l’infection. Ce risque est majeur quand l’infection survient avant l’ñge de 5 ans (90% des enfants infectĂ©s avant l'Ăąge d'un an, et 30% Ă  50% des enfants infectĂ©s entre un an et quatre ans, vont dĂ©velopper une infection chronique)[27].

Classiquement, une infection chronique par le VHB sauvage Ă©volue en 3 phases successives.

PremiĂšre phase : multiplication intense du VHB

Sur le plan de la sérologie, cette phase est caractérisée par la présence des marqueurs de réplication virale dans le sérum, à savoir ADN du virus et antigÚne HBe. Cette phase dure de une à plusieurs années.

DeuxiĂšme phase : phase dite de sĂ©roconversion HBe

C’est la phase au cours de laquelle la rĂ©ponse immunitaire s’intensifie. Il y a diminution, puis disparition dans le sĂ©rum des marqueurs de rĂ©plication virale, d’abord l’ADN puis l’antigĂšne HBe. L’activitĂ© de la maladie hĂ©patique est Ă  ce moment trĂšs forte et peut conduire Ă  des lĂ©sions sĂ©vĂšres : fibrose extensive, voire cirrhose. Plusieurs tentatives de sĂ©roconversion, finalement abortives, sont remarquables au cours de cette phase.

TroisiĂšme phase

Elle ne survient pas dans tous les cas. Elle est caractĂ©risĂ©e par l’absence des marqueurs de rĂ©plication et la prĂ©sence de l’anticorps anti-HBe. Toutefois, bien que l’ADN ne soit plus dĂ©tectable dans le sĂ©rum par les techniques d’hybridation classiques, il persiste une faible multiplication dĂ©tectable par PCR. Durant cette phase, l’activitĂ© de la maladie hĂ©patique est faible, voire nulle. Mais, il peut se reproduire une rĂ©activation pendant cette phase.

Ces 3 phases ont en commun la prĂ©sence de l’antigĂšne HBs dans le sĂ©rum.

Évolution

Évolution vers la cirrhose

La cirrhose reprĂ©sente environ 20 % des Ă©volutions naturelles des hĂ©patites chroniques. Une forte consommation d’alcool, supĂ©rieure Ă  20 grammes par jour pour les femmes et supĂ©rieure Ă  30 grammes par jour pour les hommes, est un facteur de risque important dans le dĂ©veloppement d’une cirrhose.

Evolution vers l’hĂ©patocarcinome

Le virus de l’hĂ©patite B est un puissant carcinogĂšne. Le risque de dĂ©velopper un hĂ©patocarcinome est multipliĂ© par 100 chez les porteurs du virus de l’hĂ©patite B.

AprĂšs vaccination contre le VHB, il a Ă©tĂ© dĂ©montrĂ© une diminution de la frĂ©quence d’apparition de carcinomes hĂ©patocellulaires.

Plusieurs mĂ©canismes, directs et indirects, ont Ă©tĂ© suggĂ©rĂ©s pour l’induction de l’hĂ©patocarcinogĂ©nĂšse par le VHB. Les mĂ©canismes indirects incluent les lĂ©sions, comme la nĂ©cro-inflammation et la fibrose, induites par une infection du foie par le VHB.

Le gĂ©nome du VHB ne renferme pas d’oncogĂšne. L’intĂ©gration du gĂ©nome viral peut parfois activer l’expression d’oncogĂšnes cellulaires contrĂŽlant la multiplication cellulaire, par mutagenĂšse insertionnelle. Dans des tumeurs hĂ©patiques associĂ©es au VHB, l’activation de certains facteurs de croissance a pu ĂȘtre montrĂ©e. La dĂ©rĂ©gulation de facteurs suppresseurs de tumeurs a aussi Ă©tĂ© mise en Ă©vidence dans certains cas. Par exemple, une mutation ponctuelle dans le gĂšne de p53 conduirait Ă  une protĂ©ine mutĂ©e responsable de la prolifĂ©ration des hĂ©patocytes. Une intĂ©gration de la rĂ©gion X du gĂ©nome viral du VHB dans le gĂ©nome cellulaire peut Ă©galement ĂȘtre responsable de mĂ©canismes de transformation cellulaire par transactivation de gĂšnes.

Diagnostic

La gravitĂ© de l’infection par le VHB est essentiellement liĂ©e Ă  l’évolution possible de l’hĂ©patite chronique vers la cirrhose et l’hĂ©patocarcinome. Le diagnostic repose largement sur la sĂ©rologie.

Diagnostic clinique

L’examen clinique, chez un porteur chronique de l’hĂ©patite B, est normal, si ce n’est l’existence d’une asthĂ©nie modĂ©rĂ©e dans certains cas.

Dans le cas d’une hĂ©patite chronique active, certains symptĂŽmes peuvent apparaĂźtre. Ce sont une petite fiĂšvre, une augmentation du volume du foie et/ou de la rate (hĂ©patomĂ©galie et/ou splĂ©nomĂ©galie), des poussĂ©es ictĂ©riques (symptĂŽmes d’allure pseudo-grippale : cĂ©phalĂ©es, douleurs articulaires et musculaires, mais aussi nausĂ©es, diarrhĂ©e, urines foncĂ©es) et des manifestations extra-hĂ©patiques, dues aux dĂ©pĂŽts de complexes immuns (ex : pĂ©ri artĂ©rite noueuse).

En cas de cirrhose, on peut retrouver des signes cliniques d’insuffisance hĂ©patocellulaire et d’hypertension portale.

Co-infection par le virus de l’hĂ©patite D

L’infection par le virus de l’HĂ©patite D peut se produire seulement en cas d'infection concomitante par le virus de l'hĂ©patite B parce que le virus de l'hĂ©patite D utilise l’antigĂšne de surface du virus de l'hĂ©patite B former une capside[31]. La co-infection par l'hĂ©patite D augmente le risque de cirrhose du foie et de cancer du foie[32]. La pĂ©riartĂ©rite noueuse est plus frĂ©quente chez les personnes infectĂ©es par le virus de l'hĂ©patite B.

Diagnostic virologique

AntigĂšnes et anticorps de l’hĂ©patite B dĂ©tectables dans le sang pendant une infection chronique.

Le diagnostic spĂ©cifique d’hĂ©patite virale Ă  VHB repose sur la dĂ©tection de certains marqueurs sĂ©riques :

  • anticorps : IgG anti-HBs, IgG anti-HBe, IgM et IgG anti-HBc
  • antigĂšnes : HBs et HBe
  • ADN du VHB

La dĂ©tection des antigĂšnes se fait via des tests RIA (Radio Immuno Assay). La recherche d’ADN du VHB sĂ©rique se fait par des techniques d’hybridations molĂ©culaires (PCR).

Les dosages utilisĂ©s pour la dĂ©tection de l’infection par le virus de l’hĂ©patite B comprennent des tests plasmatiques ou tests sanguins qui dĂ©tectent soit l’antigĂšne viral (une protĂ©ine produite par le virus) ou des Anticorps produits par l’hĂŽte. L’interprĂ©tation de ces tests est complexe[33].

L’antigĂšne de surface de l'hĂ©patite B (AgHBs) est le plus souvent utilisĂ© pour le dĂ©pistage de cette infection. Il est le premier antigĂšne viral dĂ©tectable Ă  apparaĂźtre au cours de l'infection. Toutefois, au dĂ©but de l'infection, cet antigĂšne peut ne pas encore ĂȘtre prĂ©sent et il peut ĂȘtre indĂ©tectable plus tard dans le cours d’évolution de l'infection car il est Ă©liminĂ© par le patient. Le virion infectieux contient un noyau le "core" rĂ©ceptacle du gĂ©nome viral. Le core est une particule isocahĂ©drique contenant 180 Ă  240 exemplaires d’une protĂ©ine, connue sous le nom d’AntigĂšne du core du virus de l'hĂ©patite B, ou AgHBc. Au cours d’une "fenĂȘtre" pendant laquelle l’hĂŽte reste infectĂ© mais se dĂ©fend avec succĂšs contre le virus, les anticorps IgM contre l’antigĂšne du core du virus de l'hĂ©patite B ( IgM anti-HBc ) peuvent ĂȘtre la seule trace sĂ©rologique de la maladie. Peu de temps aprĂšs l'apparition de l'AgHBs, un autre antigĂšne nommĂ© antigĂšne e (AgHBe) apparaĂźt. Traditionnellement, la prĂ©sence de l'AgHBe dans le sĂ©rum est associĂ©e Ă  un taux beaucoup plus Ă©levĂ© de rĂ©plication virale et Ă  un renforcement de l'infectiositĂ©. Toutefois, certains variants du virus de l'hĂ©patite B ne produisent pas l'antigĂšne «e», aussi cette rĂšgle n'est-elle pas toujours vĂ©rifiĂ©e. Pendant le cours de l’évolution naturelle d'une infection, l'AgHBe peut ĂȘtre Ă©liminĂ©, et des anticorps contre l’antigĂšne «e» (anti-HBe) apparaĂźtront immĂ©diatement aprĂšs. Ce changement est gĂ©nĂ©ralement associĂ© Ă  une baisse spectaculaire de la rĂ©plication virale.

Diagnostic Virologique
Ag HBs IgM anti-HBc IgG anti-HBc ADN VHB Ag HBe IgG anti-HBe IgG anti-HBs
Hépatite aiguë + + + +/- +/- - -
Fin d’hĂ©patite aiguĂ« - + + - - + -
HĂ©patite chronique active + - + + + - -
Porteur sain + - + - - + -
Vaccination - - - - - - +

Si l'hĂŽte est en mesure de contrĂŽler l'infection, l'AgHBs deviendra indĂ©tectable et sa disparition sera suivie par l’apparition d’anticorps IgG contre l’antigĂšne de surface de l'hĂ©patite B et contre l'antigĂšne du core, (anti-HBs et IgG anti-HBc ).[6] Une personne nĂ©gative pour l’ AgHBs, mais positive pour les anticorps anti-HBs a, soit guĂ©ri d’une infection antĂ©rieure, soit Ă©tĂ© vaccinĂ©e auparavant.

Les personnes qui restent AgHBs positifs pendant au moins six mois sont considĂ©rĂ©s comme porteurs du virus de l'hĂ©patite B[34]. Les porteurs du virus peuvent dĂ©velopper une hĂ©patite B chronique, qui se traduira par un taux sĂ©rique Ă©levĂ© de transaminases et une inflammation du foie, rĂ©vĂ©lĂ©e par la biopsie. Les porteurs qui sont AgHBe nĂ©gatifs, en particulier ceux qui ont contractĂ© l'infection Ă  l’ñge adulte, ont trĂšs peu de rĂ©plication virale et, par consĂ©quent, peuvent prĂ©senter peu de risque de complications Ă  long terme ou de transmission de l'infection Ă  d'autres personnes[35].

Plus rĂ©cemment, les tests PCR ont Ă©tĂ© dĂ©veloppĂ©s pour dĂ©tecter et mesurer la quantitĂ© d'acide nuclĂ©ique viral dans des Ă©chantillons biologiques. Ces tests servent Ă  mesurer la charge virale et sont utilisĂ©s pour Ă©valuer le statut infectieux d’une personne et de choisir le traitement Ă  suivre[36].

Traitement

L'infection par le virus de l'hĂ©patite B ne nĂ©cessite habituellement pas de traitement parce que la plupart des adultes guĂ©rissent spontanĂ©ment de l'infection[37]. Un traitement antiviral prĂ©coce n’est requis que pour moins de 1% des patients, dont l'infection a un cours trĂšs agressif ( "hĂ©patite fulminante") ou qui sont immunodĂ©primĂ©s.

Le traitement a pour but d’influer sur l’histoire naturelle de l’hĂ©patite B chronique en raccourcissant sa durĂ©e. Il permet dans certains cas d’éviter l’évolution vers la cirrhose et donc Ă©viter la survenue du carcinome hĂ©patocellulaire. Le traitement interrompt la rĂ©plication du VHB et donc, avance le moment de la sĂ©roconversion HBs.

Les personnes chroniquement infectĂ©es avec persistance d’un taux sĂ©rique Ă©levĂ© d’ALAT, un marqueur des lĂ©sions hĂ©patiques, et un niveau Ă©levĂ© d'ADN viral du VHB sont des indications du traitement[38].

Bien qu'aucun des mĂ©dicaments disponibles ne soit capable d’éliminer l'infection, certaines molĂ©cules peuvent arrĂȘter la rĂ©plication du virus, et prĂ©venir les atteintes du foie comme la cirrhose et le cancer du foie. Les traitements utilisĂ©s sont des mĂ©dicaments antiviraux tels que la lamivudine, l’adĂ©fovir et l’entecavir et les modulateurs du systĂšme immunitaire tels que l’interfĂ©ron alpha. Toutefois, certaines personnes sont beaucoup plus susceptibles de rĂ©pondre que d'autres et c'est peut-ĂȘtre en raison du gĂ©notype du virus infectant ou de l'hĂ©rĂ©ditĂ© du patient. Le traitement agit en rĂ©duisant la charge virale, (la quantitĂ© de particules virales mesurĂ©e dans le sang), ce qui rĂ©duit la rĂ©plication virale dans le foie.

Le 29 Mars, 2005, aux États-Unis la Food and Drug Administration (FDA) a approuvĂ© l’utilisation de l’entecavir pour le traitement de l'hĂ©patite B[39]. Le 25 FĂ©vrier, 2005, la Commission europĂ©enne approuve le PeginterfĂ©ron alfa-2a (Pegasys)[40],[41]. Le 27 Octobre, 2006, la telbivudine obtient l'approbation de la FDA. Le mĂ©dicament est commercialisĂ© sous la marque Tyzeka aux États-Unis et Sebivo en dehors des Etats-Unis. Il est autorisĂ© en Suisse[42].

Les nourrissons nĂ©s de mĂšres connues comme porteuses de l'hĂ©patite B peuvent ĂȘtre traitĂ©e avec des anticorps contre le virus de l'hĂ©patite B (immunoglobulines hĂ©patite B ou IgHB). Lorsque le traitement est administrĂ© avec le vaccin dans les douze heures qui suivent la naissance, le risque de contracter l'hĂ©patite B est rĂ©duit de 95%. Ce traitement permet Ă  une mĂšre d’allaiter son enfant sans danger.

Analogues nucléosidiques et nucléotidiques

Les analogues nuclĂ©osidiques, ou nuclĂ©otidiques, sont administrĂ©s sous forme de prodrogues. Les kinases cellulaires vont les phosphoryler dĂšs leur entrĂ©e dans la cellule et ainsi former le principe actif. DĂšs lors, les analogues nuclĂ©osidiques entrent en compĂ©tition avec les substrats naturels de la polymĂ©rase. Si cette derniĂšre incorpore un analogue antiviral, l’élongation de la chaĂźne d’ADN en cours de synthĂšse se trouve bloquĂ©e. La drogue ne possĂšde pas la structure chimique permettant de former une liaison phosphodiester avec le nuclĂ©otide suivant (absence de -OH en 3').

Il existe une meilleure affinitĂ© de ces analogues antiviraux pour l’ADN polymĂ©rase virale que pour la polymĂ©rase cellulaire, qui n’est pas encore expliquĂ©e. Cependant, la sĂ©lectivitĂ© n’est pas absolue et les effets secondaires provoquĂ©s par ces drogues s’expliquent en partie par leur action sur les enzymes cellulaires.

Les recherches menées sur le VIH ont été mises à profit pour le traitement anti-VHB. En effet, plusieurs molécules inhibant la transcriptase inverse du VIH sont également actives sur la polymérase du VHB. La premiÚre de ces molécules, autorisée en France, pour traiter une infection chronique au VHB, était la lamiduvine.

Lamivudine

La lamivudine est un L-nuclĂ©oside analogue de la didĂ©soxycytidine. Elle inhibe la polymĂ©rase du VHB par incorporation compĂ©titive avec la didĂ©soxycytidine. Lors d’un traitement Ă  la lamivudine, par administration quotidienne de 100 mg, le taux sĂ©rique d’ADN du VHB chute considĂ©rablement, jusqu’à devenir indĂ©tectable dans certains cas. Cependant, dĂšs l’arrĂȘt du traitement, le taux revient rapidement Ă  ses valeurs prĂ© thĂ©rapeutiques. Le problĂšme rĂ©side dans le mode d’action de cette molĂ©cule. En effet, la lamivudine inhibe la polymĂ©rase mais n’a pas d’action sur la formation initiale d’ADN superenroulĂ© et le maintien du pool de cet ADN dans les hĂ©patocytes.

ARA-AMP

Ce composĂ©, l’adĂ©nine arabinoside monophosphate, est un analogue de l’adĂ©nosine et inhibe Ă©galement l’activitĂ© de l’ADN polymĂ©rase du VHB. Mais, ce composĂ© Ă©tant peu sĂ©lectif de l’ADN polymĂ©rase virale, il s’est rĂ©vĂ©lĂ© trĂšs toxique.

Famciclovir

Le famciclovir est la prodrogue du penciclovir. Le penciclovir est un nuclĂ©oside analogue de la dĂ©soxyguanosine. AprĂšs absorption orale, le famciclovir est transformĂ© en penciclovir par des enzymes hĂ©patiques et digestives. La famciclovir est surtout utilisĂ© dans la lutte contre les virus de l’herpĂšs (HSV-1 et HSV-2), du zona (VZV) et le virus Epstein-Barr (EBV).

Adéfovir dipivoxil

L’adĂ©fovir, ou PMEA (9-(2-phosphonylmĂ©thoxyĂ©thyl) adĂ©nine), appartient Ă  une famille rĂ©cente de drogues antivirales, les phosphonates de nuclĂ©otides acycliques. La forme active di-phosphorylĂ©e de l’adĂ©fovir inhibe les virus Ă  ADN et certains rĂ©trovirus. Le PMEApp, le mĂ©tabolite actif du PMEA, est un inhibiteur compĂ©titif du dĂ©soxy-ATP, substrat naturel de la polymĂ©rase du VHB. Le PMEApp inhibe Ă©galement les polymĂ©rases de VHB mutants rĂ©sistants Ă  la lamiduvine ou au famciclovir.

Entécavir

L’entĂ©cavir est un analogue de la cyclopentylguanosine et inhibe spĂ©cifiquement la polymĂ©rase du VHB. Cette molĂ©cule a une action inhibitrice Ă  la fois sur la synthĂšse du brin L- (inhibition de l’activitĂ© transcriptase inverse) et sur celle du brin S+ (inhibition de l’activitĂ© ADN polymĂ©rase ADN-dĂ©pendante). Son effet sur les polymĂ©rases cellulaires est faible.

Telbivudine

Il s’agit d’un L-nuclĂ©oside analogue de la thymidine, qui inhibe spĂ©cifiquement l’activitĂ© de la polymĂ©rase du VHB. Les premiers essais cliniques indiquent une plus grande efficacitĂ© de cette molĂ©cule par rapport Ă  la lamiduvine, concernant la baisse de la charge virale. Tout comme l’entĂ©cavir, cette drogue bloque la synthĂšse des deux brins d’ADN viral.

TĂ©nofovir

Le tĂ©nofovir est une molĂ©cule proche de l’adĂ©fovir, c’est un analogue de la didĂ©soxy-adĂ©nosine. Il inhibe la polymĂ©rase du VHB et du VIH, mĂȘme dans les formes rĂ©sistantes Ă  la lamiduvine. L’efficacitĂ© du tĂ©nofovir a Ă©tĂ© dĂ©montrĂ©e chez des sujets co-infectĂ©s par le VIH et le VHB.

D’autres molĂ©cules sont en cours d’évaluation clinique, on peut citer l’emtricitabine (structure proche de la lamiduvine), la clĂ©vudine (analogue de pyrimidine), l’elvucitabine et la thymosine.

Interférons

Interféron alpha

L’interfĂ©ron alpha (IFN α) est une cytokine naturellement produite par le systĂšme immunitaire. Au cours des hĂ©patites B chroniques, il existe un dĂ©faut de production de l’IFN α par les cellules mononuclĂ©Ă©es qui pourrait ĂȘtre liĂ© Ă  un effet inhibiteur du virus lui-mĂȘme.

L’IFN α a un effet antiviral sur l’infection par le VHB via deux mĂ©canismes. Il a un effet antiviral direct et rapide en inhibant les ARN viraux et en activant des enzymes ayant une activitĂ© antivirale, la 2’5’oligoadĂ©nylate synthĂ©tase et une protĂ©ine kinase.

La 2’5’oligoadĂ©nylate synthĂ©tase polymĂ©rise 3 Ă  5 molĂ©cules d’ATP par une liaison 2’-5’. Les oligonuclĂ©otides ainsi formĂ©s vont activer une RNase, qui va fragmenter les ARN messagers.

La protĂ©ine kinase, activĂ©e par l’IFN α, phosphoryle une sous-unitĂ© du facteur d’initiation eIF-2 (eucaryotic Initiation Factor), qui en temps normal, fixe l’ARNt-Met initiateur. Le complexe d’initiation est ainsi bloquĂ©, tout comme le ribosome sur l’extrĂ©mitĂ© de l’ARNm Ă  traduire. Le facteur eIF-2 n’est pas recyclable, la synthĂšse protĂ©ique est bloquĂ©e.

Cet effet de la kinase sur les ARNm viraux est valable sur les ARNm cellulaires. La cellule infectée est donc vouée à mourir.

De plus, l’IFN α augmente l’efficacitĂ© de la rĂ©ponse immunitaire vis-Ă -vis des cellules hĂ©patiques infectĂ©es, en augmentant l’expression des antigĂšnes d’histocompatibilitĂ© de classe I. Il stimule Ă©galement l’activitĂ© des lymphocytes T helpers et des cellules NK (Natural Killer). La destruction des cellules hĂ©patiques infectĂ©es, lors d’un traitement Ă  l’interfĂ©ron α, conduit donc Ă  une libĂ©ration du contenu cellulaire dans la circulation, d’oĂč un pic du taux plasmatique des transaminases, ALAT et ASAT.

L’infection conjointe par le VIH semble diminuer l’effet antiviral de l’interfĂ©ron.

Interféron pégylé

Il existe actuellement deux types d’IFN pĂ©gylĂ©s : IFN pĂ©gylĂ© α-2a et IFN pĂ©gylĂ© α-2b. Il s’agit d’IFN alpha auxquels on a attachĂ© un groupement polyĂ©thylĂšne glycol permettant d’allonger la demi-vie de la molĂ©cule. En effet, cette modification chimique augmente le poids molĂ©culaire de la molĂ©cule, diminuant ainsi sa clearance rĂ©nale. Cette pĂ©gylation de l’IFN alpha a Ă©galement optimisĂ© sa pharmacocinĂ©tique et a permis de rendre son administration hebdomadaire. L’activitĂ© antivirale de l’IFN pĂ©gylĂ© est identique Ă  celle de l’IFN α.

Une rĂ©ponse prolongĂ©e et durable aprĂšs l’arrĂȘt du traitement par l’interfĂ©ron n’est observĂ©e que chez 30% des patients en moyenne.

Effets secondaires des molécules antivirales

Lors d’un traitement Ă  l’ARA-AMP(l’adĂ©nine arabinoside monophosphate), il peut se dĂ©velopper une neuropathie pĂ©riphĂ©rique, autrement dit, des lĂ©sions aux nerfs pĂ©riphĂ©riques pouvant provoquer des engourdissements, des picotements voire une perte de mobilitĂ©.

D’une maniĂšre gĂ©nĂ©rale, les traitements Ă  base d’analogues nuclĂ©osidiques peuvent provoquer des nausĂ©es, maux de tĂȘte, vomissements, diarrhĂ©es, Ă©tourdissements


Lors d’un traitement Ă  l’IFN, un syndrome pseudo-grippal, d’intensitĂ© variable, peut survenir chez certains sujets. La prise de paracĂ©tamol permet, habituellement, de bien corriger ce trouble.

Transplantation hépatique

Elle est indiquĂ©e en cas de cirrhose sĂ©vĂšre, d’hĂ©morragie digestive ou d’encĂ©phalopathie. Elle pose essentiellement le problĂšme de la rĂ©cidive de l’infection par le VHB. Le risque d’infection du greffon est trĂšs Ă©levĂ©, de l’ordre de 80%. Le mĂ©canisme de rĂ©infection est mal connu. Il pourrait se faire Ă  partir de virions persistants dans le sĂ©rum ou Ă  partir d’autres sites d’infection comme les cellules mononuclĂ©Ă©es sanguines.

Développement de mutants résistants

Mutant précore

Il s'agit de mutations affectant l’expression de l’antigĂšne HBe. La dĂ©tection dans le sĂ©rum de cet antigĂšne indique une rĂ©plication virale active. La sĂ©roconversion anti-HBe est gĂ©nĂ©ralement accompagnĂ©e d’une forte Ă©lĂ©vation des transaminases, indiquant une destruction des hĂ©patocytes infectĂ©s. Cette sĂ©roconversion a longtemps Ă©tĂ© considĂ©rĂ©e comme le signe de la fin de la rĂ©plication virale et le dĂ©but de la guĂ©rison.

Mais, on a observĂ© que certains patients anti-HBe positifs restaient infectieux. La raison en est l’existence d’une mutation dans la rĂ©gion PrĂ©-C du gĂ©nome viral. Elle entraĂźne l’apparition d’un codon stop prĂ©maturĂ© (codon TGG codant pour un rĂ©sidu tryptophane remplacĂ© par un codon TAG) lors de la transcription de la protĂ©ine p25c, prĂ©curseur de l’antigĂšne HBe, et donc, l’absence de synthĂšse de cet antigĂšne. Les hĂ©patocytes ne prĂ©sentent donc pas les Ă©pitopes de cet antigĂšne Ă  leur surface et le systĂšme immunitaire ne dĂ©truit pas ces cellules, pourtant infectĂ©es.

Il existe Ă©galement des mutations sur le promoteur du gĂšne prĂ©-C qui vont permettre de conserver la synthĂšse des protĂ©ines HBc, mais dans de moindres quantitĂ©s. Les deux mutations les plus courantes Ă  ce niveau sont :

  • le remplacement de la base AdĂ©nosine par la base Thymidine en position 1762
  • le remplacement de la base Guanosine par la base AdĂ©nosine en position 1764

Mutants de l’antigùne HBs

Ce type de mutants est retrouvĂ© chez des groupes d’individus non vaccinĂ©s, en tant que population virale minoritaire, mais aussi chez des groupes de sujets vaccinĂ©s, oĂč ce type de mutant reprĂ©sente la population virale majoritaire, voire unique. La plupart des mutations se trouvent dans le dĂ©terminant a de l’antigĂšne. Il semblerait que cette altĂ©ration de la conformation de ce dĂ©terminant soit responsable de l’échappement du virus au systĂšme immunitaire.

Mutants de la polymérase

Les hĂ©patocytes et l’ADN superenroulĂ© ont un temps de demi-vie trĂšs Ă©levĂ©, ce qui implique, lors d’un traitement par la lamivudine par exemple, que 5 Ă  10 ans de traitements sont nĂ©cessaires pour Ă©radiquer le VHB. Hors, un tel dĂ©lai entraĂźne l’apparition de mutants rĂ©sistants aux drogues antivirales. Au bout de quelques annĂ©es de traitement, voire quelques mois seulement, la charge virale sĂ©rique commence Ă  s’élever. Dans le cas de la lamivudine, au bout d’un an, 20% des patients dĂ©velopperont un VHB rĂ©sistant, et 70% aprĂšs 4 ans de traitement. Une mutation dans le site actif de la polymĂ©rase modifie son activitĂ© enzymatique mais prĂ©serve tout de mĂȘme la fonction. Concernant un traitement par l’adĂ©fovir, l’apparition de mutants est moindre, 2% de cas au bout de 2 ans et 29% au bout de 5 ans.

Un enjeu de Santé Publique

L’Organisation Mondiale de la SantĂ© (OMS) estime Ă  2 milliards le nombre de personnes qui sont ou ont Ă©tĂ© infectĂ©es, dont 370 Ă  400 millions sont des porteurs chroniques. L’hĂ©patite B entraĂźne le dĂ©cĂšs d’un Ă  deux millions d’individus par an. En effet, la contagiositĂ© Ă©levĂ©e du virus est liĂ©e Ă  sa prĂ©sence dans la majoritĂ© des liquides biologiques : sang, sperme, sĂ©crĂ©tions vaginales et mĂȘme, en moindre proportion, dans la salive.

Le VHB a des facteurs de risques communs avec le VIH, le VHC et le VHD (Virus des HĂ©patites C et D).

L’hĂ©patite B est Ă  la fois :

Prévention

Elle repose sur la vaccination mais aussi sur la dĂ©tection des porteurs de virus et sur certaines mesures destinĂ©es Ă  empĂȘcher la diffusion de ce dernier.

Ainsi le dĂ©pistage chez tout donneur de sang a entraĂźnĂ© une baisse trĂšs sensible de ce mode de contamination[27], de mĂȘme les programmes d'Ă©changes de seringues chez les toxicomanes.

Dans certains cas, une immunothérapie par injection d'immunoglobulines spécifiques chez le sujet récemment contaminé peut prévenir la survenue de l'hépatite.

Vaccination

AntigĂšne HBs
Article dĂ©taillĂ© : Vaccin hĂ©patite B.

Et pourtant, depuis 1982, on peut Ă©viter l’infection grĂące Ă  un vaccin. Le vaccin contre l'hĂ©patite B ne guĂ©rit pas les porteurs chroniques, mais il est efficace de 90 Ă  95% pour prĂ©venir l'apparition de cet Ă©tat. Le vaccin anti-VHB est aussi le premier vaccin contre une infection sexuellement transmissible et peut ĂȘtre considĂ©rĂ© comme le premier vaccin contre un cancer.

GrĂące aux actions de l’OMS, depuis quelques annĂ©es, beaucoup de pays ont ajoutĂ© le vaccin contre l’hĂ©patite B Ă  leur programme national de vaccination. Cependant, dans les pays pauvres, lĂ  oĂč les zones endĂ©miques sont les plus importantes, le coĂ»t de cette vaccination pose problĂšme. L’OMS a alors lancĂ© en 1999 la crĂ©ation de l’Alliance mondiale pour les vaccins et la vaccination (GAVI), dont un des buts est de vacciner le plus d'enfants possible afin de les prĂ©munir contre certaines maladies pour lesquelles il existe un vaccin, comme l’hĂ©patite B.

La vaccination est obligatoire pour les personnels de SantĂ© depuis le 18 janvier 1991. Cette prĂ©vention est essentielle car le risque pour ces professionnels est 5 Ă  8 fois plus Ă©levĂ© que celui de la population gĂ©nĂ©rale. Sauf pour les personnes vaccinĂ©es avant l’ñge de 13 ans, il est prĂ©conisĂ© un contrĂŽle sĂ©rologique 6 Ă  8 semaines aprĂšs le rappel. Un taux d’anticorps de 10 mUI/ml est considĂ©rĂ© comme protecteur, auquel cas aucun rappel ultĂ©rieur n’est recommandĂ©.

Nature du vaccin

Le vaccin contre l’hĂ©patite B est constituĂ© d’antigĂšne HBs (antigĂšne de surface de l’hĂ©patite B ou AgHBs). Il y a deux types de vaccins disponibles.

Le plus ancien est prĂ©parĂ© Ă  partir d’antigĂšnes HBs purifiĂ©s Ă  partir de plasma de porteurs sains. Le premier vaccin utilisĂ© chez l’homme a Ă©tĂ© mis au point en 1976 par le professeur Philippe Maupas, virologue Ă  la facultĂ© de mĂ©decine et de pharmacie de Tours, et testĂ© chez le personnel du service d’hĂ©modialyse, trĂšs exposĂ© Ă  la maladie[43].

Le deuxiĂšme est prĂ©parĂ© par gĂ©nie gĂ©nĂ©tique : c’est une protĂ©ine recombinante obtenue par insertion du gĂšne du VHB codant pour la protĂ©ine d’enveloppe virale (antigĂšne HBs) dans des cellules de levures ou des cellules ovariennes de hamster.

Les vaccins dĂ©rivĂ©s du plasma continuent cependant Ă  ĂȘtre utilisĂ©s, les deux types de vaccins Ă©tant d’une efficacitĂ© identique et tous les deux sans danger, mais seuls les vaccins issus du gĂ©nie gĂ©nĂ©tique sont autorisĂ©s en France[44].

AprĂšs la vaccination l’antigĂšne de surface de l’hĂ©patite B peut ĂȘtre dĂ©tectĂ© dans le sĂ©rum pendant plusieurs jours, ce phĂ©nomĂšne est connu sous le nom d'antigĂšnĂ©mie vaccinale[45].

Un taux d’anticorps anti-HBs protecteurs (10 mUI/ml) est obtenu 2 Ă  3 mois aprĂšs le dĂ©but de la vaccination.

Vaccins commerciaux

  • Vaccin Genhevac BÂź : il est constituĂ© d’une suspension purifiĂ©e d’antigĂšnes HBs contenant les protĂ©ines S et PrĂ©S, obtenues par clonage et expression du gĂšne viral dans les cellules ovariennes de hamster.
  • Vaccin Engerix BÂź : il contient l’antigĂšne HBs purifiĂ© obtenu par clonage et expression du gĂšne viral dans les cellules de levure Saccharomyces cerevisiae. Il existe deux prĂ©sentations de ce vaccin : Engerix B20Âź pour l’adulte et Engerix B10Âź pour le nourrisson et l’enfant de moins de 15 ans.
  • Vaccin HBVaxProÂź : il contient l’antigĂšne HBs purifiĂ© obtenu par clonage et expression du gĂšne viral dans les cellules de levure Saccharomyces cerevisiae. Il existe trois prĂ©sentations, une pour les adultes, une pour les enfants jusqu’à 15 ans et une pour les sujets dialysĂ©s.
  • Vaccin FendrixÂź : il contient l’antigĂšne HBs et un adjuvant adsorbĂ© sur phosphate d’aluminium, ce vaccin est adaptĂ© aux personnes atteintes d’insuffisance rĂ©nale.
  • TwinrixÂź : c’est un vaccin combinĂ© contre les hĂ©patites A et B. Il existe en deux prĂ©sentations, TwinrixÂź Adulte (Ă  partir de 15 ans) et TwinrixÂź Enfant.
  • Infanrix HexaÂź : il s’agit d’un vaccin hexavalent destinĂ© aux nourrissons. C’est un vaccin combinĂ© anti-diphtĂ©rique, anti-tĂ©tanique, anti-coquelucheux, anti-poliomyĂ©litique, anti-Haemophilus influenzae b, et contenant 10 ÎŒg d’antigĂšne HBs.

Schéma de la vaccination anti-VHB

La cible dĂ©pend de la prĂ©valence de l'hĂ©patite dans le milieu considĂ©rĂ©. Elle est conseillĂ©e pour toute la population dans les pays de forte endĂ©mie mais peut concerner seulement les personnes jugĂ©es les plus Ă  risque dans les pays Ă  faible endĂ©mie, mĂȘme si cette attitude est discutĂ©e[46].

Le schĂ©ma initialement prĂ©vu Ă©tait le suivant :

  • 3 injections par voie intramusculaire (dans la rĂ©gion deltoĂŻdienne pour les adultes et dans la cuisse pour les nourrissons), la deuxiĂšme injection se fait un mois aprĂšs la premiĂšre et la troisiĂšme se fait 5 mois aprĂšs la seconde.
  • rappel un an aprĂšs la premiĂšre injection
  • rappels tous les 5 ans

Le schĂ©ma actuellement recommandĂ© est le suivant :

  • 2 injections par voie intramusculaire (dans la rĂ©gion deltoĂŻdienne pour les adultes et dans la cuisse pour les nourrissons), la deuxiĂšme injection se fait un mois aprĂšs la premiĂšre.
  • rappel 6 mois aprĂšs la premiĂšre injection.
  • Pour les personnes vaccinĂ©es avant l’ñge de 25 ans et non exposĂ©es professionnellement, aucun rappel ultĂ©rieur ni aucun contrĂŽle sĂ©rologique n’est prĂ©conisĂ©.

Controverses

De nombreuses Ă©tudes portant sur des millions de sujets ont documentĂ© l’innocuitĂ© du vaccin anti-VHB. Les rĂ©actions, suite Ă  la vaccination, les plus couramment observĂ©es sont des rĂ©actions cutanĂ©es mineures au point d’injection ou des douleurs musculaires et articulaires transitoires. Un peu plus d’une centaine d’atteintes dĂ©myĂ©linisantes centrales ont Ă©tĂ© notifiĂ©es entre 1989 et 1995 pour environ 17,5 millions de sujets vaccinĂ©s en France, soit moins de 0,6‰ d’entre eux. Compte tenu du sexe et de l’ñge des sujets vaccinĂ©s, les frĂ©quences de sclĂ©roses en plaques observĂ©es ne sont pas supĂ©rieures Ă  celles attendues dans la population gĂ©nĂ©rale.

En fĂ©vrier 2001, les deux Ă©tudes suivantes[47], publiĂ©es dans la revue "New England Journal of Medicine" : Vaccinations and the Risk of Relapse in Multiple Sclerosis (C. Confavreux et al.) et Hepatitis B Vaccination and the Risk of Multiple Sclerosis (A. Ascherio et al.) disculpaient le vaccin de l'hĂ©patite B, accusĂ© de pouvoir entraĂźner l'apparition de cas de sclĂ©rose en plaques.

En France, l'AcadĂ©mie nationale de mĂ©decine rappelle en 2008 que « 8 Ă©tudes nationales et internationales ont dĂ©montrĂ© l’absence de relation statistiquement significative entre la SEP et la vaccination contre l’hĂ©patite B Â»[48],[49].

Echec de la vaccination

Les non ou faibles rĂ©pondeurs sont :

  • les personnes ĂągĂ©es : l’efficacitĂ© du vaccin dĂ©croĂźt avec l’ñge (ceci est notable dĂšs 40 ans)
  • les individus sĂ©ropositifs au VIH : les personnes immunodĂ©primĂ©es
  • les sujets atteints de dĂ©faillance rĂ©nale chronique
  • les individus alcooliques
  • les personnes HLA DR3+ ou DR7+ : cette non rĂ©ponse serait due Ă  des dĂ©faillances au niveau des cellules T auxiliaires.

Il faut savoir que le tabagisme et l’obĂ©sitĂ© sont aussi des facteurs favorisant la non-rĂ©ponse au vaccin.

Amélioration de la vaccination anti-VHB pour les non ou faibles répondeurs

Un vaccin Ă  base d’antigĂšnes de surface PrĂ©S2 et S produit par la levure induit des titres en anticorps protecteurs aprĂšs 2 injections chez 80 Ă  91% des sujets qui n’avaient pas Ă©tĂ© protĂ©gĂ©s auparavant avec un vaccin « conventionnel Â». Un autre vaccin renfermant les antigĂšnes PrĂ©S1, PrĂ©S2 et S (vaccin Hepa-Gene-3) a Ă©tĂ© testĂ© sur des sujets souffrant d’insuffisance rĂ©nale et non rĂ©pondeurs au vaccin classique. Au bout d’un an, 70% d’entre eux avaient des titres d’anticorps protecteurs. D’autres approches existent et sont en cours de recherche comme les vaccins Ă  base d’ADN plasmidique.

Vers un vaccin Ă  ADN ?

Ce type de vaccin est basĂ© sur une injection directe d’ADN nu (sans vecteur protĂ©ique ou lipidique associĂ©) par voie intramusculaire ou intradermique. L’ADN est capturĂ© par des cellules et le gĂ©nome viral est exprimĂ© par celles-ci. La protĂ©ine correspondante est donc synthĂ©tisĂ©e par les cellules. Un des avantages majeurs d’un tel vaccin est l’expression Ă  long terme de l’antigĂšne. Ce qui pourrait permettre d’obtenir une rĂ©ponse immunitaire plus soutenue et plus durable et donc permettre de supprimer les injections de rappel. Un autre avantage est la synthĂšse in vivo de l’antigĂšne et sa prĂ©sentation sous forme de peptides antigĂ©niques associĂ©s aux molĂ©cules CMH de classe I, permettant d’induire une rĂ©ponse cytotoxique mĂ©diĂ©e par les lymphocytes T CD8+.

L’injection d’ADN chez l’homme suscite des interrogations concernant le devenir de cet ADN injectĂ© et la possibilitĂ© de son intĂ©gration dans un chromosome des cellules hĂŽtes. Si cela Ă©tait le cas, une mutagĂ©nĂšse insertionnelle serait possible. Le choix de l’injection d’un tel vaccin au niveau de cellules musculaires n’est pas arbitraire. En effet, les cellules musculaires sont post-mitotiques et donc, l’absence de divisions favorise peu les intĂ©grations.

Discrimination des porteurs de l'hépatite B en Chine

En Chine, les porteurs de l'hĂ©patite B, plus de 100 millions, feraient l’objet d’une discrimination Ă  l'emploi et l'Ă©ducation. Il existerait environ une vingtaine de lois Ă  caractĂšre discriminatoire. Des examens sanguins sont demandĂ©s dans le cadre professionnel et Ă©ducatif. Les porteurs de l'hĂ©patite B sont exclus d’éducation dĂšs l’école maternelle dans certaines provinces chinoises. En 2009, l'association Yirenping (yirenping.org) [50],[51] qui fait campagne depuis quelques annĂ©es en Chine contre la discrimination Ă  l’égard des porteurs de l'hĂ©patite B Chine a lancĂ© une pĂ©tition sur Internet, et malgrĂ© la fermeture demandĂ©e par la cyber police chinoise, a recueilli 2040 signatures adressĂ©es Ă  Wen Jiabao.[52]

Voir aussi

Lien interne

Lien externe

Liens en anglais

Notes et références

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Bibliographie générale

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   The Collaborative International Dictionary of English

  • HĂ©patite A — Virus de l’hĂ©patite A 
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  • HĂ©patite E — Virus de l’hĂ©patite E 
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