Généticien

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Généticien

Génétique

De la molécule d'ADN à la cellule vivante.

La gĂ©nĂ©tique (du grec genno ÎłÎ”ÎœÎœÏŽ = donner naissance) est la science qui Ă©tudie l'hĂ©rĂ©ditĂ© et les gĂšnes.

Une de ses branches, la génétique formelle ou mendélienne, s'intéresse à la transmission des caractÚres héréditaires entre des géniteurs et leur descendance.

Sommaire

Historique

L'étude de la transmission des caractÚres à la descendance était déjà pratiquée par les éleveurs, et on considÚre que les diverses races de chiens (Canis familiaris) proviennent de sélections successives de loups (Canis lupus) depuis 20 000 ans (il a été montré que ces deux espÚces de Canis sont interfécondes). Mais depuis Aristote jusque et y compris Darwin (qui avec son "hypothÚse de la pangenÚse" en proposa une théorie), tous les naturalistes croyaient à la transmission des caractÚres acquis.

L'interprĂ©tation Ă  partir d'une unitĂ© qui est le gĂšne est plus rĂ©cente (voir la Chronologie). Louis Pasteur, en prouvant l'absence de gĂ©nĂ©ration spontanĂ©e, Ă©tablit qu'un ĂȘtre vivant possĂšde au moins un ancĂȘtre dont il tire ses caractĂ©ristiques.

La premiĂšre Ă©tude sĂ©rieuse sur le sujet est rĂ©alisĂ©e par le moine Gregor Mendel, considĂ©rĂ© comme pionnier de la gĂ©nĂ©tique. En observant la transmission des caractĂ©ristiques morphologiques de pois Ă  travers quelques gĂ©nĂ©rations, il dĂ©finit les termes de phĂ©notype et gĂ©notype et il Ă©nonce, en donnant un petit coup de pouce Ă  ses chiffres, les lois dites de Mendel, base de la gĂ©nĂ©tique moderne, et ce, bien avant la dĂ©couverte de l'ADN. August Weismann postula en 1883 l'existence d'un support matĂ©riel de l'hĂ©rĂ©ditĂ©. Cette thĂ©orie dĂ©fendait alors l'impossibilitĂ© de la transmission des caractĂšres acquis (alors dĂ©fendue par le nĂ©olamarckisme) et demandait une pleine adhĂ©sion au darwinisme :

« Les ĂȘtres vivants dĂ©rivent les uns des autres par petites variations fortuites continues passĂ©es au crible de la sĂ©lection naturelle. Â»

Hugo de Vries en Hollande, Carl Correns et Erich von Tschermak en Allemagne redĂ©couvraient les lois de Mendel chez les vĂ©gĂ©taux en 1901. En Angleterre, William Bateson deviendra le plus ardent dĂ©fenseur des lois de Mendel, avec son livre, paru en 1902, « Gregor Mendel's principle of Heredity Â». Bateson fut, en outre le premier Ă  introduire en 1906 le terme de gĂ©nĂ©tique. Cette redĂ©couverte imposa l’idĂ©e que des particules matĂ©rielles indĂ©pendantes et juxtaposĂ©es (appelĂ©es plus tard gĂšnes) se transmettaient, selon des lois statistiques immuables, de gĂ©nĂ©ration en gĂ©nĂ©ration. La France Ă©tait Ă  cette Ă©poque, du fait de sa tradition lamarckiste scientifique et sociale, bien loin d’accepter une telle idĂ©e. En 1902 pourtant, le biologiste, professeur Ă  la FacultĂ© des sciences de Nancy, Lucien CuĂ©not (1866-1951) retrouva ces lois chez l’animal. Puis il dĂ©couvrit, en 1905, le premier cas de gĂšne lĂ©tal chez l’animal, le premier phĂ©nomĂšne d’épistasie (1907) oĂč plusieurs gĂšnes situĂ©s Ă  des endroits diffĂ©rents du chromosome interviennent dans la mĂȘme voie biochimique, et, en 1908, le premier cas de plĂ©iotropie oĂč certains gĂšnes peuvent agir sur plusieurs caractĂšres en apparence indĂ©pendants. Entre 1908 et 1912, il dĂ©montra l’origine hĂ©rĂ©ditaire de certains cas de cancer. En outre, dĂšs 1903, il proposa une interaction possible entre mnĂ©mon (gĂšne), diastase (enzyme) et pigments (protĂ©ine) ce qui, dans le contexte français de l'Ă©poque, Ă©tait une prouesse. Aux États-Unis, Thomas Hunt Morgan et son Ă©quipe dĂ©veloppĂšrent dĂšs 1910 la thĂ©orie chromosomique de l’hĂ©rĂ©ditĂ©, Ă  partir de la drosophile, mouche d'Ă©levage aisĂ© et de reproduction bien plus rapide que la souris blanche. Il postula l'Ă©change d'unitĂ©s chromosomiques pendant la mĂ©iose et mit au point une mĂ©thode qui permit de situer approximativement la position des gĂšnes sur les chromosomes.

Les progrĂšs techniques permettent peu Ă  peu de dĂ©finir la notion de gĂšne. Il faut attendre les progrĂšs de la microscopie pour localiser le support des gĂšnes : le chromosome. Dans les annĂ©es 1950, un nouveau pas est franchi par les AmĂ©ricains James Watson et Francis Crick qui dĂ©terminent la structure fine de la molĂ©cule constituant les gĂšnes, l'ADN, et aident ainsi Ă  comprendre les mĂ©canismes molĂ©culaires de l'hĂ©rĂ©ditĂ©. Un peu plus tard, trois autres Nobel, François Jacob, AndrĂ© Lwoff et Jacques Monod, montrent comment celui-ci se structure en codons pour programmer la synthĂšse de protĂ©ines Ă  partir d'acides aminĂ©s, la redondance des codages, le mĂ©canisme des mutations, et la prĂ©sence d'un code de fin de lecture, comme sur une bande magnĂ©tique. Sur cette base Jacob, Monod et Mayr avanceront en 1961 l'idĂ©e que le dĂ©veloppement et le fonctionnement des organismes sont le produit d'un programme gĂ©nĂ©tique. Cette idĂ©e, trĂšs populaire chez de nombreux biologistes encore aujourd'hui, n'a pourtant Ă  ce jour aucun fondement scientifique et n'a reçu aucune confirmation expĂ©rimentale.

Depuis, les études génétiques permettent peu à peu de comprendre la façon dont l'information génétique est codée dans les chromosomes. On a découvert aussi qu'une grande partie de l'ADN était non-codant.

Plus récemment, on a découvert une hérédité basée sur l'ADN mitochondrial. Cet ADN est à l'origine de maladies transmises exclusivement par la mÚre. En effet lors de la fécondation, les mitochondries du spermatozoïde paternel ne pénÚtrent pas dans l'ovocyte maternel et les mitochondries ont (sauf chez de trÚs rares exceptions) une origine exclusivement maternelle.

Génétique et Société

Les débuts de la génétique ont été troublés par deux dérives opposées. D'une part, dans les pays occidentaux, la plupart des généticiens ont adhéré, au moins au début, à l'eugénisme. D'autre part, dans le bloc soviétique, la génétique a été interdite (et ses tenants envoyés au goulag) par Staline qui avait placé sa confiance dans Lyssenko.

Différents champs de recherche

TrĂšs tĂŽt, la gĂ©nĂ©tique s'est diversifiĂ©e en plusieurs branches diffĂ©rentes :

  • la gĂ©nĂ©tique du dĂ©veloppement Ă©tudie les acteurs molĂ©culaires (et les gĂšnes qui les codent) impliquĂ©s dans la formation de l'organisme Ă  partir du stade unicellulaire d'Ɠuf fĂ©condĂ©. Elle se focalise tout particuliĂšrement sur la mise en place de la symĂ©trie bilatĂ©rale et les mĂ©canismes qui permettent de passer d'un systĂšme biologique simple (unicellulaire, symĂ©trie radiaire) Ă  un organisme complexe (pluricellulaire, souvent mĂ©tamĂ©risĂ©, et construit en organes spĂ©cialisĂ©s). Elle utilise souvent des espĂšces modĂšles pour Ă©tudier les mĂ©canismes de formation de l'organisme (drosophile, nĂ©matode, zebrafish, poulet) ;
  • la gĂ©nĂ©tique mĂ©dicale Ă©tudie l'hĂ©rĂ©ditĂ© des maladies gĂ©nĂ©tiques humaines, leur sĂ©grĂ©gation dans les familles de malades. Elle cherche Ă  identifier par ce biais les mutations responsables des maladies, afin de mettre au point des traitements pour les soigner ;
  • la gĂ©nomique Ă©tudie la structure, la composition et l'Ă©volution des gĂ©nomes (la totalitĂ© de l'ADN, trois milliards de paires de bases chez l'homme, organisĂ©e en chromosomes), et tente d'identifier des motifs dans l'ADN pouvant avoir un sens biologique (gĂšnes, unitĂ©s transcrites non traduites, miRNAs, unitĂ©s de rĂ©gulations, promoteurs, CNGs, etc.) ;
  • la gĂ©nĂ©tique quantitative Ă©tudie la composante gĂ©nĂ©tique expliquant la variation de caractĂšres quantitatifs (la taille, la couleur du pelage, la vitesse de croissance, la concentration d'une molĂ©cule, etc.) et leur hĂ©ritabilitĂ© ;
  • la gĂ©nĂ©tique de l'Ă©volution Ă©tudie les signatures de la sĂ©lection naturelle sur le gĂ©nome des espĂšces, et tente d'identifier les gĂšnes qui ont jouĂ© un rĂŽle essentiel dans l'adaptation et la survie des espĂšces dans des environnements changeants ;
  • la gĂ©nĂ©tique des populations Ă©tudie les forces (et leurs effets) qui influencent la diversitĂ© gĂ©nĂ©tique des populations[1] et des espĂšces (mutation, dĂ©rive, sĂ©lection) par (entre autres) le dĂ©veloppement de modĂšles mathĂ©matiques et statistiques.

L'hĂ©rĂ©ditĂ©, qui Ă©tudie le phĂ©notype et tente de dĂ©terminer le gĂ©notype sous-jacent se base toujours sur les lois de Mendel. La biologie cellulaire et la biologie molĂ©culaire Ă©tudient les gĂšnes et leur support matĂ©riel (ADN ou ARN) au sein de la cellule, la biologie cellulaire pour leur expression. Les progrĂšs de la branche ingĂ©nierie de la gĂ©nĂ©tique, le gĂ©nie gĂ©nĂ©tique, a pu passer le stade de la simple Ă©tude en permettant de modifier le gĂ©nome, d'implanter, supprimer ou modifier de nouveau gĂšnes dans des organismes vivants : il s'agit des Organisme gĂ©nĂ©tiquement modifiĂ© (OGM). Les mĂȘmes progrĂšs ont ouvert une nouvelle voie d'approche thĂ©rapeutique : la « thĂ©rapie gĂ©nique Â». Il s'agit d'introduire de nouveaux gĂšnes dans l'organisme afin de pallier une dĂ©ficience hĂ©rĂ©ditaire.

L'évolution sans cesse croissante de la connaissance en génétique pose plusieurs problÚmes éthiques, liés au clonage, aux divers types d'eugénisme possibles, à la propriété intellectuelle de gÚnes et aux possibles risques environnementaux dus aux OGM, comme elle complique également la compréhension du fonctionnement de la machinerie cellulaire. En effet, plus on l'étudie, plus les acteurs sont nombreux (ADN, ARN messager, de transfert, microARN, etc.) et le nombre de rétro-actions (épissage, édition, etc.) entre ces acteurs grandit.

Chronologie

En 1865, passionnĂ© de sciences naturelles, le moine autrichien Gregor Mendel, dans le jardin de la cour de son monastĂšre, dĂ©cide de travailler sur des pois comestibles prĂ©sentant sept caractĂšres (forme et couleur de la graine, couleur de l'enveloppe, etc.), dont chacun peut se retrouver sous deux formes diffĂ©rentes. À partir de ses expĂ©riences, il publie un article de gĂ©nĂ©tique « Recherche sur les hybrides vĂ©gĂ©taux Â» oĂč il Ă©nonce les lois de transmission de certains caractĂšres hĂ©rĂ©ditaires. Cet article est envoyĂ© aux scientifiques des quatre coins du monde, les rĂ©actions sont mitigĂ©es, voire inexistantes. Ce n'est qu'en 1907 que son article fut reconnu et traduit en français.

En 1869 l'ADN est isolé par Friedrich Miescher, un médecin suisse. Il récupÚre les bandages ayant servi à soigner des plaies infectées et il isole une substance riche en phosphore dans le pus. Il nomme cette substance nucléine. Il trouve la nucléine dans toutes les cellules et dans le sperme de saumon.

En 1879, Walther Flemming décrit pour la premiÚre fois une mitose. La mitose avait déjà été décrite 40 ans avant par Carl Nageli mais celui ci avait interprété la mitose comme une anomalie. Walter Flemming invente les termes prophase, métaphase, et anaphase pour décrire la division cellulaire. Son travail est publié en 1882.

En 1880, Oskar Hertwig et Eduard Strasburger découvrent que la fusion du noyau de l'ovule et du spermatozoïde est l'élément essentiel de la fécondation.

En 1891, Théoder Bovari démontre et affirme que les chromosomes sont indispensables à la vie

En 1900, redĂ©couverte des lois de l'hĂ©rĂ©ditĂ© : Hugo de Vries, Carl Correns et Erich von Tschermak-Seysenegg redĂ©couvrent de façon indĂ©pendante les lois de Mendel.

En 1902, Walter Sutton observe pour la premiĂšre fois une mĂ©iose, propose la thĂ©orie chromosomique de l'hĂ©rĂ©ditĂ©, c'est-Ă -dire que les chromosomes seraient les supports des gĂšnes. Il remarque que le modĂšle de sĂ©paration des chromosomes supporte tout Ă  fait la thĂ©orie de Mendel. Il publie son travail la mĂȘme annĂ©e[2]. Sa thĂ©orie sera dĂ©montrĂ©e par les travaux de Thomas Morgan.
PremiĂšre description d'une maladie humaine hĂ©rĂ©ditaire par Archibald Garrod : l' alcaptonurie[3].

En 1909, Wilhelm Johannsen crĂ©e le terme gĂšne et fait la diffĂ©rence entre l'aspect d'un ĂȘtre (phĂ©notype) et son gĂšne (gĂ©notype). William Bateson, quatre ans avant, utilisait le terme gĂ©nĂ©tique dans un article et la nĂ©cessitĂ© de nommer les variations hĂ©rĂ©ditaires.

En 1911, Thomas Morgan démontre l'existence de mutations, grùce à une drosophile (mouche) mutante aux yeux blancs. Il montre que les chromosomes sont les supports des gÚnes, grùce à la découverte des liaisons génétiques (genetic linkage) et des recombinaisons génétiques. Il travaille avec Alfred Sturtevant, Hermann Muller, et Calvin Bridges[4]. Il reçoit le prix Nobel de Médecine en 1933. Ses expériences permettront de consolider la théorie chromosomique de l'hérédité.

En 1913, Morgan et Alfred Sturtevant publient la premiÚre carte génétique du chromosome X de la drosophile, montrant l'ordre et la succession des gÚnes le long du chromosome.

En 1928, Fred Griffith découvre la transformation génétique des bactéries, grùce à des expériences sur le pneumocoque. La transformation permet un transfert d'information génétique entre deux cellules. Il ne connaßt pas la nature de ce principe transformant.

En 1941, George Beadle et Edward Tatum Ă©mettent l'hypothĂšse qu'un gĂšne code une (et uniquement une) enzyme en Ă©tudiant Neurospora crassa[5].

En 1943, la diffraction au rayon X de l'ADN par William Astbury permet d'Ă©mettre la premiĂšre hypothĂšse concernant la structure de la molĂ©cule : une structure rĂ©guliĂšre et pĂ©riodique qu'il dĂ©crit comme une pile de pennies (like a pile of pennies).

En 1944, Oswald Avery, Colin MacLeod, et Maclyn McCarty démontrent que l'ADN est une molécule associée à une information héréditaire et peut transformer une cellule.[6].
Barbara McClintock montre que les gÚnes peuvent se déplacer et que le génome est beaucoup moins statique que prévu [7]. Elle reçoit le prix Nobel de Médecine en 1983.

En 1952, Alfred Hershey et Martha Chase découvrent que seul l'ADN d'un virus a besoin de pénétrer dans une cellule pour l'infecter. Leurs travaux renforcent considérablement l'hypothÚse que les gÚnes sont faits d'ADN[8].

En 1953, simultanĂ©ment aux travaux de recherche de Maurice Wilkins et Rosalind Franklin qui rĂ©alisĂšrent un clichĂ© d'une molĂ©cule d'ADN, James Watson et Francis Crick prĂ©sentent le modĂšle en double hĂ©lice de l'ADN, expliquant ainsi que l'information gĂ©nĂ©tique puisse ĂȘtre portĂ©e par cette molĂ©cule. Watson, Crick et Wilkins recevront en 1962 le prix Nobel de mĂ©decine pour cette dĂ©couverte.

En 1955, Joe Hin Tjio fait le premier compte exact des chromosomes humains : 46 [8]. Arthur Kornberg dĂ©couvre l'ADN polymĂ©rase, une enzyme permettant la rĂ©plication de l'ADN.

En 1957, le mécanisme de réplication de l'ADN est mis en évidence.

En 1958, lors de l’examen des chromosomes d’un enfant dit « mongolien Â», le professeur JĂ©rĂŽme Lejeune dĂ©couvre l’existence d’un chromosome en trop sur la 21e paire. Pour la premiĂšre fois au monde est Ă©tabli un lien entre un handicap mental et une anomalie chromosomique. Par la suite, avec ses collaborateurs, il dĂ©couvre le mĂ©canisme de bien d’autres maladies chromosomiques, ouvrant ainsi la voie Ă  la cytogĂ©nĂ©tique et Ă  la gĂ©nĂ©tique moderne.

Dans les années 1960, François Jacob et Jacques Monod élucident le mécanisme de la synthÚse des protéines. Le principe de code génétique est admis. Ils montrent que la régulation de cette synthÚse fait appel à des protéines et mettent en évidence l'existence de séquences d'ADN non traduites mais jouant un rÎle dans l'expression des gÚnes.

En 1961, François Jacob, Jacques Monod et André Lwoff avancent conjointement l'idée de programme génétique.

1968 : prix Nobel dĂ©cernĂ© pour le dĂ©chiffrage du code gĂ©nĂ©tique.

1975 : autre prix Nobel pour la dĂ©couverte du mĂ©canisme de fonctionnement des virus.

La gĂ©nomique devient dĂšs lors l'objet d'intĂ©rĂȘts Ă©conomiques importants.

En 1989, il est dĂ©cidĂ© de dĂ©coder les 3 milliards de paires de bases du gĂ©nome humain pour identifier les gĂšnes afin de comprendre, dĂ©pister et prĂ©venir les maladies gĂ©nĂ©tiques et tenter de les soigner. Une premiĂšre Ă©quipe se lance dans la course : le Human Genome Project, coordonnĂ© par le NIH (National Institutes of Health) et composĂ© de 18 pays dont la France avec le GĂ©noscope d'Évry qui sera chargĂ©e de sĂ©quencer le chromosome 14.

Dans les annĂ©es 1990, Ă  Évry, des mĂ©thodologies utilisant des robots sont mises au point pour gĂ©rer toute l'information issue de la gĂ©nomique.

En 1992-1996, les premiÚres cartes génétiques du génome humain sont publiées par Weissenbach dans un laboratoire du Généthon.

En 1998, créée par Craig Venter et Perkin Elmer (leader dans le domaine des séquenceurs automatiques), la société privée Celera Genomics commence elle aussi le séquençage du génome humain en utilisant une autre technique que celle utilisée par le NIH.

En 1999, un premier chromosome humain, le 22, est séquencé par une équipe coordonnée par le centre Sanger, en Grande-Bretagne.

En juin 2000, le NIH et Celera Genomics annoncent chacun l'obtention de 99% de la séquence du génome humain. Les publications suivront en 2001 dans les journaux Nature pour le NIH et Science pour Celera Genomics.

En juillet 2002, des chercheurs japonais de l'UniversitĂ© de Tokyo ont introduit 2 nouvelles bases, S et Y, aux 4 dĂ©jĂ  existantes (A,T,G,C) sur une bactĂ©rie de type Escherichia coli, ils l'ont donc dotĂ©e d'un patrimoine gĂ©nĂ©tique n'ayant rien de commun avec celui des autres ĂȘtres vivants et lui ont fait produire une protĂ©ine encore inconnue dans la nature. Certains n'hĂ©sitent pas Ă  parler de nouvelle genĂšse, puisque d'aucuns y voient une nouvelle grammaire autorisant la crĂ©ation d'ĂȘtres vivants qui non seulement Ă©taient inimaginables avant mais qui, surtout, n'auraient jamais pu voir le jour.[9]

Le 14 avril 2003, la fin du sĂ©quençage du gĂ©nome humain est annoncĂ©e.

Notes et références

  1. ↑ http://www.nytimes.com/2008/08/13/science/13visual.html?_r=1&em&oref=slogin : carte gĂ©nĂ©tique de l'Europe sur le site du New YOrk Times
  2. ↑ Sutton, Walter, "The chromosomes in heredity", Biological Bulletin 4 (1903): 231-251.
  3. ↑ Garrod, A. E. "The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality". Lancet II: 1616-1620, 1902.
  4. ↑ Morgan, Thomas Hunt, et. al., "The mechanism of Mendelian heredity", (New York: Henry Holt and Co., 1915)
  5. ↑ |Beadle, G. and Tatum, E., "Genetic control of biochemical reactions in Neurospora". Proc Natl Acad Sci 27: 499-506, 1941
  6. ↑ Avery, Oswald T., MacLeod, Colin M., and McCarty, Maclyn, "Studies on the Chemical Nature of the Substance Inducing Transformation of Pneumococcal Types: Induction of Transformation by a Deoxyribonucleic Acid Faction Isolated from Pneumococcus Type III". Journal of Experimental Medicine 149 (February 1979): 297-326. (Reprint of 1944 paper).
  7. ↑ McClintock, Barbara, "The origin and behavior of mutable loci in maize", Proceedings of the National Academy of Sciences 36 (6): 344-355, 1950
  8. ↑ a  et b  |Tjio and Levan: "The chromosome number in man". Hereditas 42: 1, 1956.
  9. ↑ les lois du code genetique violees : et maintenant ?

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