Fenfluramine


Fenfluramine
Fenfluramine
Énantiomère S de la fenfluramine (en haut) et (R)-fenfluramine (en bas)
Énantiomère S de la fenfluramine (en haut) et (R)-fenfluramine (en bas)
Général
Nom IUPAC (RS)-N-éthyl-1-[3-(trifluorométhyl)phényl]propan-2-amine
No CAS 458-24-2 (RS)
3239-44-9 D ou S(+)
37577-24-5 L ou R(–)
Code ATC A08AA02
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C12H16F3N  [Isomères]
Masse molaire[1] 231,2573 ± 0,0109 g·mol-1
C 62,32 %, H 6,97 %, F 24,65 %, N 6,06 %,
Classe thérapeutique
Anorexigène
Données pharmacocinétiques
Métabolisme Hépatique ; la norfenfluramine est un métabolite
Demi-vie d’élim. 20 heures
Excrétion Rénal
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Oral
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La fenfluramine (3-trifluorométhyl-N-éthylamphétamine, nom de marque ”Pondéral”) est une substance active médicamenteuse aux propriétés anorexigènes qui agit directement sur les structures nerveuses centrales régulant le comportement alimentaire par le biais de la sérotonine.

Bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe dès 1965[2] elle obtint son AMM aux États-Unis en 1973.

1988 - 1991 : il apparait dans la littérature scientifique que certains des effets principaux et secondaires de la fenfluramine sont dus à son métabolite N-déalkylé, la norfenfluramine[3],[4] ,[5]. Le fabricant, Servier a connaissance de ce que le Mediator donne chez l'humain ce même métabolite, la norfenfluramine, aux mêmes concentrations qu'après Pondéral[6].

La dexfenfluramine, l'isomère dextrogyre de la fenfluramine, également un anorexigène central sérotoninergique, obtint son AMM en France en 1985 sous le nom de marque Isoméride avant de l'être aux États-Unis en 1996[7] sous la marque Redux. Censée être dénuée des effets indésirables de la fenfluramine, elle fut très largement prescrite avant d'être retirée du marché américain et français, en même temps que la fenfluramine, en septembre 1997[8] après l'annonce d'effets secondaires graves (valvulopathies cardiaques et hypertension artérielle pulmonaire) provoqués par ces deux substances (parfois en association avec la phentermine dans le cadre du traitement contre le surpoids dit Fen-phen (en)), tandis que son efficacité était revue à la baisse.

Des procédures judiciaires s'ensuivirent : très nombreuses aux États-Unis et au Canada où des class-actions eurent lieu, elles furent jusqu'à ce jour très limitées en nombre en France - pays d'origine du laboratoire Servier, détenteur des brevets - où toutefois cette « affaire de l'Isoméride » a marqué les esprits et laissé une trace dans la jurisprudence.

Fin 2010 éclatait publiquement, après plusieurs années d'inquiétudes (années 90) puis d'alertes (années 2000), le scandale du Mediator, molécule faisant également partie de la famille des fenfluramines. Le benfluorex (Mediator), la fenfluramine et la dexfenfluramine sont métabolisés dans l'organisme en norfenfluramine ; celle-ci serait responsable des propriétés anorexigènes de ces médicaments, mais aussi de leurs effets indésirables (valvulopathies et HTAP)[9],[10].

Sommaire

La recherche d'un médicament contre l'obésité

En 1918, Thomas B. Osborn et Lafayette Mendel (en) constataient que les animaux sauvages ne devenaient jamais obèses. De là datent les recherches pour trouver la substance commandant l'appétit. Si l'action anorexigène de l'amphétamine chez l'homme fut démontrée dès 1939, c'est dans les années 1960 que de nombreux médicaments anorexigènes virent le jour[11]. On leur connaissait comme effets secondaires un phénomène d'addiction possible, ainsi que la création de psychoses.

En 1959, Paul Craig et Charles Zirkle (Smith Kline & French Laboratories) déposent une demande de brevet aux États-Unis couvrant la norfenfluramine (pour ses propriétés anorexigènes)[12]. Le brevet sera délivré également en France, Belgique et Grande-Bretagne.
En 1960, Albert Weissman et al. publient au congrès de la Société américaine de pharmacologie et de thérapeutique sur la norfenfluramine. Sa pharmacologie se caractérise par un effet anorexigène sans stimulation notable du système nerveux central. La conclusion des auteurs est la suivante : “It is concluded that P-1727 (code de la norfenfluramine dans cette publication) retains much of the anorectic potency of amphetamine in rats without concomitant behavioral stimulation, as measured by operant conditioning techniques”.
En 1961, Laszlo Beregi et al. (groupe Servier) déposent une demande de brevet aux États-Unis couvrant la fenfluramine et des molécules apparentées (pour leurs propriétés anorexigènes)[13]. Le brevet sera délivré également en France, Pays-Bas et Grande-Bretagne.
En 1964, Laszlo Beregi et al. (groupe Servier) déposent une demande de brevet aux États-Unis couvrant la dexfenfluramine (près de 3 fois plus anorexigène que l'isomère lévogyre)[14]. Un brevet sera également délivré en France.
En 1974, Goudie et al. (Psychopharmacologia) confirment chez le rat les propriétés anorexigènes de la norfenfluramine ; ils concluent qu’une partie au moins des effets de la fenfluramine est due à celle de son métabolite principal la norfenfluramine : « The data reported in this paper provide evidence which implicates norfenfluramine as a mediator of the actions of fenfluramine »[15].
Richard Wurtman[16] qui avait découvert le mécanisme régulant les glucides par la sérotonine, inaugura une autre voie. Avec sa femme Judith Wurtman, soutenu par le National Institute of Health, et dans le cadre du département des sciences cognitives et du cerveau du MIT, il expérimenta l'effet de la dexfenfluramine découverte dans les années 1970 et dont on connaissait les propriétés sérotoninergiques. Leurs découvertes conduisirent au dépôt d'une demande de brevet en 1980[17], que le MIT fut d'abord incapable d'exploiter, faute de trouver une entreprise américaine intéressée.

En 1981, le MIT passa un accord de licence avec les laboratoires Servier – qui avaient découvert les propriétés de la fenfluramine – afin de commercialiser la dexfenfluramine comme traitement de l'obésité. Les laboratoires Servier n'étant alors pas implantés aux États-Unis, le MIT et les Wurtman fondèrent en 1988 ou 1989 la société Interneuron Pharmaceutical Inc. [18] afin de produire la dexfenfluramine sous le nom de Redux®[19]. En 1991 Interneuron entreprit des démarches auprès de l'administration américaine afin de soustraire la fenfluramine de la liste des substances contrôlées[20].

La dexfenfluramine est l'isomère dextrogyre de la fenfluramine (mélange racémique). On connaissait certains effets indésirables de la fenfluramine[21], que l'on imputait à l'isomère lévogyre. Aussi quand les laboratoires Servier mirent au point[22] un procédé pour séparer la forme lévogyre de la forme dextrogyre (dexfenfluramine) un traitement médicamenteux de l'obésité apparut possible.

Nota : la fenfluramine a pu être expérimentée comme traitement d'autres troubles[23]et notamment de l'autisme infantile[24]. En 1996, l'utilité de cette médication semblait incertaine[25].Elle a néanmoins été très largement prescrite dans les populations d’enfants autistes aux États-Unis[26].D'ailleurs après le retrait du marché du Redux pour le traitement de l'obésité, les laboratoires Wyeth-Ayerst eurent des conversations informelles avec la FDA en vue d'une éventuelle indication autorisée du Redux pour certain troubles psychiatriques[27] dont l'autisme[28].

Notes et références

  1. Masse molaire calculée d’après Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. En Europe, des médicaments renfermant de la fenfluramine ont bénéficié pour la première fois d'une AMM accordée conformément aux dispositions de la directive 65/65 en 1965, et ceux renfermant de la dexfenfluramine, en 1985. Cf. arrêt du 28 01 2003 Biofarma-filiale de Servier SAS - breveta le Pondéral le 30 octobre 1958 cf http://docs.google.com/viewer?a=v&q=cache:46uAzYTVu7UJ:www.rochongenova.com/docs/dietpill.pdf+%22Les+Laboratories+Servier+S.A.%22+and+litigationand+redux&hl=fr&gl=fr&pid=bl&srcid=ADGEESjr-RMc1OJ_DIYy-SXhBllkCcN00KD4ay8IRFyfT9OfkRQ9fofhR6CCY4Lxpb4XJxVbnTzB1lDd4h3sIRZxHLrLL5Nmhxe0d_OkISp11gQ15ZpHQ1jtFuIPbM4RR8f25wHHFghH&sig=AHIEtbRDHK9omwjv3OJGJL49yCRaD1WHXg; AMM en Nouvelle Zélande en 1966 cf http://www.medsafe.govt.nz/profs/PUarticles/diet.htm
  3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2458444?dopt=Abstract
  4. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0091305790901333
  5. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/037843479180584Y
  6. B.H. Gordon (1993) The pharmacokinetics of the metabolites of benfluorex in chronic administration (...) in human volunteers. Servier Report No. 93-5792-001
  7. En Nouvelle Zélande : 1993 cf http://www.medsafe.govt.nz/profs/PUarticles/diet.htm au Royaume Uni en 1989
  8. Le retrait a eu lieu plus tard dans d'autres pays : en Belgique la délivrance des médicaments contenant de la fenfluramine et/ou de la dexfenfluramine (y compris les préparations magistrales) a été suspendue par arrêté ministériel 15/11/97 ; en Allemagne, le Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)ordonne une suspension d'AMM et le retrait du marché le 23 septembre cf http://www.who-umc.org/DynPage.aspx?id=14325 ; le retrait eu lieu aussi en octobre au Royaume-Uni, cf. http://www.mhra.gov.uk/home/groups/l-cs-el/documents/committeedocument/con003312.pdf
  9. http://www.ladocumentationfrancaise.fr/rapports-publics/114000028/index.shtml Enquête sur le MEDIATOR® - Rapport de l'IGAS - janvier 2011
  10. http://lesrapports.ladocumentationfrancaise.fr/cgi-bin/brp/telestats.cgi?brp_ref=114000028&brp_file=0000.pdf
  11. On peut citer le Methylaminorex, la Phendimetrazine, la Phenmétrazine, la Phentermine, etc.
  12. brevet US 3,078,307
  13. brevet US 3,198,833
  14. brevet US 3,198,834
  15. http://www.afssaps.fr/content/download/29421/387796/version/4/file/Benfluorex_Donnees-pharmacologiques.pdf Philippe Lechat (2010) Propriétés pharmacologiques du benfluorex
  16. (fr)Membre du collège international de recherche Servier sur www.college-servier.com
  17. brevet US 4,309,445
  18. renommée Indevus Pharmaceuticals le 3 avril 2002, puis Endo Pharmaceuticals ; Richard Wurtman justifiait alors son implication dans la société de production du médicament Interneuron - citée en exemple de coopération recherche/industrie - par son souci de maîtrise de la qualité de toute la chaîne de fabrication en citant comme contre-exemple le cas malheureux du Tryptophanecf (fr)Redux Story Sheds Light on Drug Development Process sur www.antidepressantsfacts.com, 05/02/1997. Consulté le 4 décembre 2010.
  19. Geoffrey Smith, et http://web.mit.edu/newsoffice/1996/obesitydrug.html Dick Wurtman's ideas aren't so crazy after all, BusinessWeek, 14 décembre 1992 (page datant du 15 mai 1996). Un autre actionnaire de Interneuron était J. Morton Davis, qui posséda jusqu'à un tiers de la société à travers D.H. Blair Investment Banking ; le 28 novembre 1995 Interneuron sous-traita une étape de la production aux laboratoires Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals cf http://www.thefreelibrary.com/Interneuron+and+Boehringer+Ingelheim+sign+manufacturing+agreement+for...-a017769210 à cette url on trouve 1990 comme année d'acquisition des droits exclusifs sur la dexfenfluramine !? Le capital d'Interneuron détenu par Wurtman était estimé à 7 millions de $ en 1995 http://www.life-enhancement.com/article_template.asp?ID=206
  20. http://frwebgate.access.gpo.gov/cgi-bin/getpage.cgi?dbname=1997_register&position=all&page=24620 la démarche a été abandonnée : http://frwebgate.access.gpo.gov/cgi-bin/getpage.cgi?dbname=2003_register&position=all&page=26247
  21. En décembre 1993, F. Brenot, et al,publièrent notamment un article liant la fenfluramine à des cas de HAPP : “Primary Pulmonary Hypertension and Fenfluramine Use” dans the British Heart Journal L'effet était remarqué même pour une exposition inférieure à trois mois. Par ailleurs Brenot notait également que cet effet pouvait avoir lieu bien après l'exposition.
  22. Wurtman ne découvrit pas la fenfluramine, mais c'est lui qui le premier en proposa l'utilisation dans le traitement de l'obésité ; il déposa à cet effet un brevet avec le MIT. http://tech.mit.edu/V118/N19/cobese.19n.htmlUn accord de licence fut passé avec les laboratoires Servier sur la fenfluramine. Un brevet fut déposé avec le MIT sur la dexfenfluramine qui lui ouvrait notamment droit de 1 à 5 % des royalties ; cf.
  23. Aicardi J, Gastaut H. Treatment of self-induced photosensitive epilepsy with fenfluramine. N Engl J Med 313: 1419, 1985.
  24. Par exemple en France :Gastaut H, Zifkin B, Rufo M. Compulsive respiratory stereotypies in children with autistic features : polygraphic recording and treatment with fenfluramine. J Autism Dev Disord 17: 391-406, 1987. On trouve de nombreuses références concernant fenfluramine/autisme là : http://www.researchautism.net/autism_treatments_therapies_intervention.ikml?print&ra=115&infolevel=4
  25. Autisme et troubles du développement global de l'enfant: recherches récentes et perspectives, de Gilbert Lelord,Elsevier Masson, 1989 - 298 pages voir aussi : http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=3118075
  26. (fr)[PDF]Les thérapies proposées aux autistes sont-elles adaptées ? sur actupsy.free.fr. Consulté le 4 décembre 2010.
  27. Le New York Times rapporta une expérience controversée menée entre 1993 et 1996 http://www.nytimes.com/1998/04/15/nyregion/experiments-on-children-are-reviewed.html
  28. http://www.thefreelibrary.com/REDUX+COULD+TREAT+MENTAL+AILMENTS+MAKER+OF+RECALLED+DIET+DRUG+IS...-a064891284

Voir aussi

Articles connexes

Liens externes

Bibliographie

  • (en) Sheldon Levine et Toni Sciarra , The Redux Revolution, William Morrow & Company, septembre 1996 (ISBN 0688151531)
  • (en) Alicia Mundy, Dispensing With the Truth: The Victims, the Drug Companies, and the Dramatic Story Behind the Battle over Fen-Phen, St. Martin's Press, 2001 (ISBN 0312253249)

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Contenu soumis à la licence CC-BY-SA. Source : Article Fenfluramine de Wikipédia en français (auteurs)

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