Champix

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Champix

Varénicline

Varénicline
Varénicline
Général
Nom IUPAC 7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methano-6H-pyrazino(2,3-h)(3)benzazepine
No CAS 249296-44-4
Code ATC N07BA03
PubChem 170361
Propriétés chimiques
Formule brute C13H13N3  [IsomĂšres]
Masse molaire 211,2624 g∙mol-1
C 73,91 %, H 6,2 %, N 19,89 %,
Classe thérapeutique
Aide au sevrage tabagique
Données pharmacocinétiques
BiodisponibilitĂ© proche de 100 %
Métabolisme Hépatique, négligeable
Demi-vie d’élim. 24 h pour les doses classiques (0,5 ou 1 gramme)
Excrétion Urinaire
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale
Grossesse Contre-indiquée
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La varĂ©nicline, dĂ©veloppĂ©e par les laboratoires Pfizer, est un agoniste partiel des rĂ©cepteurs nicotiniques du systĂšme nerveux central. La spĂ©cialitĂ© Chantix dĂ©veloppĂ©e Ă  partir de cette substance active est autorisĂ©e Ă  la vente aux États-Unis depuis fĂ©vrier 2006, ainsi qu’ailleurs sous la marque de Champix. Cette spĂ©cialitĂ© reste sous surveillance des autoritĂ©s sanitaires et n'est disponible que sur ordonnance.

Sommaire

Mode d'action

La nicotine stimule les rĂ©cepteurs du systĂšme nerveux central, et notamment ceux du sous-type rĂ©cepteur nicotinique α4ÎČ2. La varĂ©nicline possĂšde une sĂ©lectivitĂ© et une affinitĂ© pour les rĂ©cepteurs α4ÎČ2 comparable Ă  la nicotine, ce qui permet de mimer au mieux son action.

Affinité (Ki [nM])de la varénicline pour différents sous-types de récepteur nicotinique[1]

  • α4ÎČ2 : 0.06
  • α3ÎČ4 : 240
  • α1ÎČγΎ : 3540
  • α7 : 322

La varĂ©nicline cible ces mĂȘmes rĂ©cepteurs avec une double action :

  • agoniste partiel des rĂ©cepteurs α4ÎČ2, elle engendre une rĂ©action similaire Ă  celle induite par la nicotine, avec une intensitĂ© moindre ;
  • en dĂ©but de traitement, quand le fumeur est traitĂ© par la varĂ©nicline tout en fumant de façon occasionnelle, elle attĂ©nue la stimulation neurochimique en prĂ©sence de nicotine (antagoniste partiel des rĂ©cepteurs α4ÎČ2).

SynthĂšse

Cf. la publication dans Journal of Medicinal Chemistry du 25 janvier 2005[2] Ă  partir de la 2,3,4,5-tĂ©trahydro-1,5-mĂ©thano-1H-3-benzazĂ©pine :

  • 2,3 equiv HNO3, 4,6 equiv CF3SO2OH, 0 Ă  20 Â°C, 28 h, CH2Cl2 (77%)
  • H2, Pd(OH)2, MeOH (96%)
  • glyoxal, THF, H2O, 80 Â°C (60%)

À ceci, il faut ajouter une protection puis dĂ©protection de l'amine secondaire. MĂ©thode suggĂ©rĂ©e par les auteurs : TFAA, pyr, CH2Cl2 (94%) puis Na2CO3, aq. MeOH (95%).

Cependant, cette 2,3,4,5-tĂ©trahydro-1,5-mĂ©thano-1H-3-benzazĂ©pine, produit non commercial, nĂ©cessite d’ĂȘtre elle aussi synthĂ©tisĂ©e. C'est probablement sur cette question que la recherche a Ă©tĂ© la plus prolifique, offrant des possibilitĂ©s diverses. Les mĂȘmes chercheurs, dans deux publications[3],[4], ne proposent pas moins que trois voies de synthĂšse, en lieu et place de celle dite de Mazzocchi[5], au rendement trĂšs faible (quelques pourcents) et donc peu satisfaisante. D'autres chercheurs ont proposĂ© encore d'autres voies de synthĂšse. Ainsi, de nombreuses options existent, et la voie de synthĂšse idĂ©ale est totalement dĂ©pendante des critĂšres que l'on se fixe, eux-mĂȘmes dĂ©pendants de l'utilisation que l'on veut faire de la varĂ©nicline synthĂ©tisĂ©e.

Pharmacologie

ParamÚtres pharmacocinétiques

La spĂ©cialitĂ© ChampixÂź se prĂ©sente sous forme de comprimĂ© pelliculĂ© destinĂ© Ă  la prise orale. Par cette voie, l'absorption est quasi-complĂšte, et la disponibilitĂ© systĂ©mique est Ă©levĂ©e quelle que soit l'heure et le moment de la prise. AprĂšs administration rĂ©pĂ©tĂ©e, l'Ă©tat d'Ă©quilibre est atteint aprĂšs quatre jours. La cinĂ©tique est linĂ©aire pour des doses uniques comme rĂ©pĂ©tĂ©es. La varĂ©nicline se diffuse dans tous les tissus, sauf l'humeur vitrĂ©e et le cristallin. Le volume de distribution apparent Ă  l'Ă©quilibre est de 415 litres. La varĂ©nicline se lie Ă  moins de 20 % aux protĂ©ines plasmatiques, quel que soit l'Ăąge ou l'Ă©tat des reins. Aucun passage de la barriĂšre du placenta n'a pu ĂȘtre mis en Ă©vidence chez l'homme. La demi-vie de la varĂ©nicline est de 24 h environ. L'Ă©limination est rĂ©nale, par filtration glomĂ©rulaire d'une part, et par sĂ©crĂ©tion tubulaire active d'autre part via le transporteur de cation organique OCT2.

MĂ©tabolisme et Ă©limination

La varĂ©nicline est peu mĂ©tabolisĂ©e : chez l'homme, prĂšs de 92 % de la dose de varĂ©nicline absorbĂ©e est excrĂ©tĂ© sous forme inchangĂ©e.

La voie d'Ă©limination quasi-exclusive est l'urine. Des traces de mĂ©tabolites ont Ă©galement Ă©tĂ© mises en Ă©vidence dans le sang. Si le mĂ©tabolisme de la varĂ©nicline ne reprĂ©sente qu'une petite fraction de dose, il n'en reste pas moins relativement diversifiĂ©. Ont Ă  ce jour Ă©tĂ© identifiĂ©s les mĂ©tabolites suivants :

  • la 2-hydroxy-varĂ©nicline dans l'urine (correspondant Ă  2,9 % de la dose administrĂ©e)
  • la forme conjuguĂ©e N-carbamoyl-glucuronide-varĂ©nicline dans l'urine et le sang
  • la N-formyl-varĂ©nicline dans le sang
  • des mĂ©tabolites Ă  cycle lactame dans le sang (structures exactes encore inconnues)

Le médicament Champix

Composition galénique

Champix se prĂ©sente sous forme de comprimĂ© pelliculĂ©, contenant la substance active (la varĂ©nicline), et des excipients, pour former le comprimĂ© comme pour le pelliculer. La composition exhaustive est la suivante :

  • Substance active : varĂ©nicline 0,5 ou 1 milligramme
  • Excipients du comprimĂ© : cellulose microcristalline, hydrogĂ©nophosphate de calcium anhydre, croscarmellose sodique, silice colloĂŻdale anhydre, stĂ©arate de magnĂ©sium
  • Excipient du pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogols, triacĂ©tine

Aspect du comprimĂ© : blanc, biconvexe, en forme de capsules. Gravures : Pfizer sur une face, CHX 0.5 ou CHX 1.0 sur l'autre. Le comprimĂ© est Ă  prendre en entier avec un grand verre d'eau, pendant ou en dehors des repas.

Modalités du traitement

Le patient doit choisir une date pour arrĂȘter de fumer, et s'y tenir. Le traitement commence une Ă  deux semaines avant la date d'arrĂȘt projetĂ©e. Le traitement dure 12 semaines, prolongeable Ă©ventuellement de 12 semaines supplĂ©mentaires. La posologie couramment recommandĂ©e s'Ă©chelonne de la façon suivante :

  • Jours 1 Ă  3 : 0,5 mg une fois par jour
  • Jour 4 Ă  7 : 0,5 mg deux fois par jour
  • Jour 8 Ă  la fin : 1 mg deux fois par jour

Contre-indications

Essentiellement en raison de manque de données cliniques chez l'enfant, et de suspicion de passage de la varénicline à travers le placenta, le produit est interdit aux femmes enceintes, et aux moins de 18 ans. Concernant l'allaitement, c'est à la patiente de décider, compte tenu des risques connus pour le bébé.

La varĂ©nicline est physiologiquement bien tolĂ©rĂ©e et ne nĂ©cessite aucune modification de posologie chez la personne ĂągĂ©e, ni chez les insuffisants hĂ©patiques (peut-ĂȘtre en raison de la faible mĂ©tabolisation). Les insuffisances rĂ©nales lĂ©gĂšres ou modĂ©rĂ©es ne portent pas non plus Ă  consĂ©quence, seule une insuffisance sĂ©vĂšre devra conduire Ă  la rĂ©duction des doses administrĂ©es.

Un nombre limitĂ© de situations d'interaction ou de contre-indication ont Ă©tĂ© identifiĂ©es :

  • La prise simultanĂ©e de varĂ©nicline et d'un traitement Ă  la cimĂ©tidine est contre-indiquĂ©e.
  • La prise simultanĂ©e de varĂ©nicline et d'un dĂ©rivĂ© nicotinique amplifie certains effets secondaires, en particulier les nausĂ©es, vomissements, vertiges, maux de tĂȘte et fatigue.

Effets secondaires

De nombreux effets secondaires, de frĂ©quents Ă  trĂšs rares, ont Ă©tĂ© observĂ© lors de traitements Ă  la varĂ©nicline[6],[7]. Ils incluent certains effets inhĂ©rents au sevrage tabagique, parmi lesquels on trouve notamment des troubles de l'humeur ou un sentiment de dĂ©prime :

  • Augmentation de l'appĂ©tit
  • RĂȘves anormaux
  • Insomnie
  • Maux de tĂȘte
  • Somnolence
  • NausĂ©es
  • Vomissements
  • Vertiges
  • DĂ©sordres intestinaux
  • SĂ©cheresse buccale
  • Fatigue
  • (liste non limitative)

Des cas d'arrĂȘt cardiaque et de troubles du rythme ont Ă©tĂ© rapportĂ©s. Des manifestations d’hostilitĂ© ou d’agression (suicides, idĂ©es d’homicide, paranoĂŻas, hallucinations, etc.) ont Ă©tĂ© signalĂ©s.

Des notifications concernent des actes, pensĂ©es et comportements suicidaires (sans antĂ©cĂ©dents) ainsi que des manifestations d’hostilitĂ© ou d’agression (suicides, idĂ©es d’homicide, paranoĂŻas, hallucinations, etc.) ont Ă©tĂ© signalĂ©s.

Une aggravation d'Ă©ventuelles troubles psychologiques sous-jacents est Ă  anticiper : dĂ©pression, troubles bipolaires, pensĂ©es suicidaires, etc...

Des modifications de réaction à certains médicaments (insuline, warfarine...), des troubles glycémiques (diabÚte) ainsi que troubles cutanés graves ont été signalés.

Le signalement en pharmacovigilance de troubles dĂ©pressifs et d'idĂ©es suicidaires chez des patients dont certains ne prĂ©sentaient aucun antĂ©cĂ©dent a conduit l'agence du mĂ©dicament Ă  informer les professionnels de santĂ© et les patients sur ces risques. Le traitement doit ĂȘtre immĂ©diatement interrompu en cas d’agitation, d’humeur dĂ©pressive, d’idĂ©es suicidaires ou de modifications du comportement.[8]

L'Administration Fédérale de l'Aviation américaine (FAA) a annoncé le 21 mai 2008 l'interdiction de traitement à la varénicline aux pilotes et contrÎleurs aériens, en raison de possibles effets neuropsychiatriques indésirables pouvant se révéler dangereux pour la santé publique[9].

Efficacité pour le sevrage tabagique

Une Ă©tude financĂ©e par Pfizer et publiĂ©e en 2006 a comparĂ© les rĂ©sultats, pour l'aide au sevrage tabagique, de 2 molĂ©cules versus placebo, la varĂ©nicline et le bupropione. CombinĂ© Ă  un accompagnement intensif, le taux d'abstinence Ă  12 mois est rapportĂ© Ă  10,3 % pour le placebo, 14,6 % pour le bupropione et 22,9 % pour la varĂ©nicline[10].

Une autre Ă©tude financĂ©e par Pfizer a comparĂ© l'efficacitĂ© de la varĂ©nicline avec les palliatifs nicotiniques[11]. En termes d'abstinence continue, l'avantage initial de la varĂ©nicline est rĂ©duit si l'on prend en compte la cessation du tabagisme Ă  12 mois : taux d'abstinence avec varĂ©nicline = 26.1 % Ă  comparer Ă  20.3 % avec les palliatifs Ă  la nicotine.

Notes et références

  1. ↑ J. Med. Chem. 2005, 48, 3474-3477
  2. ↑ J. Med. Chem. 2005, 48, 3474-3477
  3. ↑ Synthesis of 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepine via oxidative cleavage and reductive amination strategy. Synthesis 2004, 11, 1755-1758
  4. ↑ Preparation of 1,5-methano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine via Pd-catalized cyclization. Org. Lett. 2004, 6, 2357-2360
  5. ↑ Mazzochhi, P.H.; Stahly, B.C. Synthetis and pharmacological activity of 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepine. J. Med. Chem. 1979, 22, 455
  6. ↑ unairneuf.org Champix : vous ĂȘtes sous surveillance ConsultĂ© le 2008-10-28
  7. ↑ ISMP Quarter Watch: 2008 Quarter 1 Rapport sur la sĂ©curitĂ© des mĂ©dicaments (pdf)
  8. ↑ AFSSAPS, point d'information du 08 juillet 2008.
  9. ↑ Saul, Stephanie : F.A.A. Bans Antismoking Drug, Citing Side Effects, New York Times (2008-05-22). ConsultĂ© le 2008-05-22.
  10. ↑ (en) Jorenby D E, & al., « Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial Â», dans JAMA, vol. 296, 2006 jul 5, p. 56–63 [rĂ©sumĂ© (page consultĂ©e le 01/01/2007)] 
  11. ↑ H-J Aubin & al., « Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation: results from a randomised open-label trial Â», dans Thorax, BMJ Publishing Group Ltd & British Thoracic Society, vol. 63, 8 February 2008, p. 717-724 [texte intĂ©gral lien DOI] 

Voir aussi

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