Théorie de l'état de transition

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Théorie de l'état de transition
Figure 1 : diagramme de r√©action pour une r√©action de substitution nucl√©ophile bimol√©culaire (SN2) entre le bromom√©thane et l'anion hydroxyde

La théorie de l'état de transition (en anglais transition state theory - TST) a pour objectif d'expliquer les cinétiques de réaction pour des réactions chimiques élémentaires. Cette théorie postule l'existence d'un genre spécial d'équilibre chimique, le quasi-équilibre, entre les réactifs et un complexe de transition activé[1].

La TST est utilis√©e en premier lieu pour comprendre de mani√®re qualitative le d√©roulement des r√©actions chimiques. La th√©orie a connu moins de succ√®s dans son but initial de calculer des constantes cin√©tiques absolues pour les r√©actions, ces calculs n√©cessitant la connaissance pr√©cise des surfaces d'√©nergies potentielles[2], mais permet de calculer efficacement l'enthalpie standard d'activation (őĒ‚Ä°H¬į), l'entropie standard d'activation (őĒ‚Ä°S¬į), et l'√©nergie standard d'activation de Gibbs (őĒ‚Ä°G¬į) pour une r√©action donn√©e si sa constante cin√©tique a √©t√© d√©termin√©e exp√©rimentalement (la notation ‚Ä° indique que la constante cherch√©e est √† l'√©tat de transition).

Cette théorie a été développée simultanément en 1935 par Henry Eyring, à Princeton, et par Meredith Gwynne Evans et Michael Polanyi à l'Université de Manchester[3],[4].

La théorie de l'état de transition est aussi connue sous les noms de théorie du complexe activé, théorie de la cinétique absolue ou théorie des cinétiques de réaction absolues[5].

Avant le d√©veloppement de la TST, la loi cin√©tique d'Arrhenius √©tait largement utilis√©e afin de d√©terminer les √©nergies des barri√®res de r√©actions. La loi d'Arrhenius est d√©duite d'observations empiriques et ne prend pas en compte de consid√©rations m√©canistiques, comme par exemple de savoir si un ou plusieurs r√©actifs interm√©diaires sont impliqu√©s dans le passage d'un r√©actif √† un produit[6]. Cependant, un d√©veloppement plus pouss√© √©tait n√©cessaire afin de comprendre les deux param√®tres associ√©s √† cette loi, le facteur pr√©-exponentiel (A) et l'√©nergie d'activation (Ea). La TST, qui conduit √† l'√©quation d'Eyring, permet de d√©terminer ces deux param√®tres ; cependant, 46 ans se sont √©coul√©s entre la publication de la loi cin√©tique d'Arrhenius en 1889 et celle de l'√©quation d'Eyring d√©riv√©e de la TST en 1935. Durant cette p√©riode, de nombreux scientifiques et chercheurs ont contribu√© de mani√®re significative au d√©veloppement de la th√©orie.

Sommaire

Théorie

Les id√©es de base sur lesquelles s'appuie la th√©orie de l'√©tat de transition sont les suivantes :

  1. les cinétiques des réactions sont étudiées par le biais des complexes activés qui se situent aux cols (points-selles) d'une surface d'énergie potentielle. Les détails de la formation de tels complexes importent peu.
  2. les complexes activés sont en équilibre spécial (quasi-équilibre) avec les molécules réactives.
  3. les complexes activés peuvent évoluer en produits, ce qui permet à la théorie cinétique de calculer la cinétique de cette conversion.

Développement

Durant le développement de la théorie, trois approches ont été employées, résumées ci-après.

Approche thermodynamique

En 1884, Jacobus van't Hoff proposa la relation indiquant la d√©pendance en temp√©rature de la constante d'√©quilibre d'une r√©action r√©versible :

A = B
\frac{d\ln K}{dT} = \frac{\Delta U}{RT^{2}}

o√Ļ őĒU est la modification d'√©nergie interne, K la constante d'√©quilibre de la r√©action, R la constante universelle des gaz parfaits et T la temp√©rature thermodynamique. En se basant sur l'exp√©rience, Svante Arrhenius proposa en 1889 une expression comparable pour la constante cin√©tique de r√©action, donn√©e de la mani√®re suivante :

\frac{d\ln k}{dT} = \frac{\Delta E}{RT^{2}}

L'int√©gration de cette √©quation donne la loi d'Arrhenius :

k = Ae^{\frac{-E}{RT}}

A √©tait appel√© facteur de fr√©quence (maintenant coefficient pr√©-exponentiel)et E est consid√©r√© comme l'√©nergie d'activation. D√®s le d√©but du XXe si√®cle, la loi d'Arrhenius √©tait commun√©ment admise mais les interpr√©tations physiques de A et de E restaient vagues. Cela conduisit de nombreux chercheurs √† s'investir dans la cin√©tique chimique afin de pr√©senter diff√©rentes th√©ories sur le d√©roulement des r√©actions afin de lier A et E aux dynamique mol√©culaires qui en sont responsables[r√©f. n√©cessaire].

En 1910, Ren√© Marcelin introduisit le concept d'√©nergie standard d'activation de Gibbs. Son √©quation peut √™tre √©crite comme :

k\propto\exp\left(\frac{-\Delta^\ddagger G^{o}}{RT}\right)

Dans le m√™me temps, les chimistes n√©erlandais Philip Abraham Kohnstamm, Frans Eppo Cornelis Scheffer et Wiedold Frans Brandsma introduisaient pour la premi√®re fois l'enthalpie et l'entropie standard d'activation. Ils propos√®rent pour la constante cin√©tique l'√©quation :

k\propto\exp\left(\frac{\Delta^\ddagger S^{o}}{R}\right)\exp\left(\frac{-\Delta^\ddagger H^{o}}{RT}\right)

Cependant, la nature de la constante restait peu claire.

Approche cinétique théorique

Au début de l'année 1900, Max Trautz et William Lewis étudièrent la cinétique de réaction en s'appuyant sur la théorie des collisions, basée sur la théorie cinétique des gaz. La théorie des collisions considère les molécules réactives comme des sphères dures se cognant les unes aux autres mais néglige les modifications de l'entropie.

W. Lewis appliqua cette méthode à la réaction 2HI → H2 + I2 et obtint un bon accord avec les données expérimentales.

Cependant, la même démarche appliquée à d'autres réactions donna lieu à d'importantes différences entre les résultats expérimentaux et théoriques.

Approche en mécanique statistique

La m√©canique statistique a jou√© un r√īle significatif dans le d√©veloppement de la TST. Cependant, l'application de la m√©canique statistique √† la TST fut d√©velopp√©e tr√®s lentement √©tant donn√© qu'au milieu du XIXe si√®cle, James Clerk Maxwell, Ludwig Boltzmann et Leopold Pfaundler publi√®rent de nombreux articles traitant des √©quilibres et cin√©tiques r√©actionnels en termes de dynamique mol√©culaire et de distribution statistique des vitesses mol√©culaires.

Il fallut attendre 1912 pour que le chimiste français A. Berthoud utilise la statistique de Maxwell-Boltzmann pour obtenir la constante cinétique.

 \frac{d\ln k}{dT} = \frac{a-bT}{RT^2}

o√Ļ a et b sont des constantes li√©es aux termes d'√©nergie.

Deux ans après, R. Marcelin produisit une contribution essentielle au problème en considérant l'avancement de la réaction chimique comme le déplacement d'un point dans l'espace des phases. Il appliqua ensuite les méthodes de Gibbs en mécanique statistique et obtint une expression similaire à celle qu'il avait obtenue précédemment à partir de considérations thermodynamiques.

En 1915, une autre contribution importante fut produite par le physicien britannique James Rice. Il conclut sur la base d'une analyse statistique que la constante de r√©action est proportionnelle √† l'¬ę incr√©ment critique ¬Ľ. Ses id√©es furent d√©velopp√©es plus avant par R. Tolman. En 1919, le physicien autrichien Karl Ferdinand Herzfeld appliqua la m√©canique statistique √† la constante d'√©quilibre et la th√©orie cin√©tique √† la constante cin√©tique d'une r√©action inverse, k-1, pour la dissociation r√©versible d'une mol√©cule diatomique.

\mathrm{AB} \overset{k_1}\underset{k_{-1}}{\begin{smallmatrix}\displaystyle\longrightarrow \\ \displaystyle\longleftarrow \end{smallmatrix}} \mathrm{A} + \mathrm{B}

Il obtint l'√©quation suivante pour la constante cin√©tique pour cette r√©action :

 k_1 = \frac{k_\mathrm{B}T}{h}\left(1-\exp\left(\frac{-h\nu}{k_BT}\right)\right)\exp\left(\frac{-E^o}{RT}\right)

dans laquelle \textstyle E^o est l'√©nergie de dissociation au z√©ro absolu, kB la constante de Boltzmann, h est la constante de Planck, T la temp√©rature thermodynamique et ŌÖ la fr√©quence de vibration de la liaison. Cette expression est tr√®s importante car elle fait apparaitre pour la premi√®re fois le facteur kBT/h, tr√®s important dans la TST, dans une √©quation cin√©tique.

En 1920, le chimiste am√©ricain Richard Chase Tolman d√©veloppa l'id√©e de Rice sur l'¬ę incr√©ment critique ¬Ľ. Il conclut que cet incr√©ment critique (connu maintenant sur l'appellation d'√©nergie d'activation) d'une r√©action est √©gal √† l'√©nergie moyenne de l'ensemble des mol√©cules subissant la r√©action moins l'√©nergie moyenne des mol√©cules r√©actives.

Surfaces d'énergie potentielle

Le concept de surface d'énergie potentielle fut très important dans le développement de la TST. La base de ce concept fut posée par R. Marcelin. Il postula que l'avancement d'une réaction chimique pouvait être décrit comme un point de la surface d'énergie potentielle avec des coordonnées fonctions des vitesses des atomes et des distances.

En 1931, Henry Eyring et Michael Polanyi décrivirent la surface d'énergie potentielle de la réaction H + H2 → H2 + H. Cette surface est un diagramme tridimensionnel basé sur les principes de mécanique quantique ainsi que sur des données expérimentales sur les fréquences de vibration et les énergies de dissociation.

Un an après cette construction, H. Pelzer et E. Wigner produisirent une contribution importante en suivant l'avancement de la réaction sur la surface d'énergie potentielle. Ce travail discutait pour la première fois du concept de col (ou de point selle) sur la surface d'énergie potentielle. Ils en conclurent que la cinétique de réaction est déterminée par le mouvement du système par ce col.

Origine de l'équation d'Eyring

Article principal : √©quation d'Eyring.

Le point crucial ajouté par Eyring, Polanyi et Evans est que les complexes activés sont en quasi-équilibre avec les réactifs. La constante cinétique est directement proportionnelle à la concentration de ces complexes multipliée par la fréquence (kBT/h) de leur conversion en produits de réaction.

Approximation de l'état quasi-stationnaire[7]

Il est important de souligner que ce quasi-√©quilibre est diff√©rent de l'√©quilibre chimique classique, mais qu'il peut √™tre d√©crit en utilisant le m√™me traitement thermodynamique. Soit la r√©action :

 \mathrm{A} + \mathrm{B} \rightleftharpoons [\mathrm{AB}]^\ddagger \to \mathrm{P}
Figure 2 : diagramme d'√©nergie potentielle.

o√Ļ l'√©quilibre est atteint entre toutes les esp√®ces du syst√®me, y compris les complexes activ√©s, [AB]‚Ä°. En utilisant la m√©canique statistique, la concentration de [AB]‚Ä° peut √™tre calcul√©e en fonction des concentrations de A et B.

La TST postule que m√™me lorsque les r√©actifs et les produits ne sont pas en √©quilibre entre eux, les complexes activ√©s sont en quasi-√©quilibre avec les r√©actifs. Comme indiqu√© figure 2, √† tout instant, il existe quelques complexes activ√©s, certains √©tant des r√©actifs dans l'instant pr√©c√©dent, √©tant d√©sign√©s par [ABl]‚Ä° (lorsqu'ils sont d√©plac√©s de gauche √† droite). Le reste d'entre eux √©taient des produits dans l'instant pr√©c√©dant, [ABr]‚Ä°. Lorsque le syst√®me est en √©quilibre complet, les concentrations en [ABl] ‚Ä° et [ABr]‚Ä° sont √©gales, donc chaque concentration est √©gale √† la moiti√© de la concentration totale en complexes activ√©s :

 [AB_\mathrm{r}]^{\ddagger} = \frac{1}{2}[AB]^{\ddagger} et  [AB_\mathrm{l}]^{\ddagger} = \frac{1}{2}[AB]^{\ddagger}

Si les mol√©cules produit sont subitement retir√©es du syst√®me r√©actionnel, le flux des complexes activ√©s provenant des produits ([ABr]‚Ä° ) sera interrompu ; cependant, il existera toujours un flux provenant des r√©actifs. Ainsi, le postulat est que la cin√©tique du flux de la gauche vers la droite n'est pas influenc√© par le retrait des produits. En d'autres termes, les flux dans les deux directions sont ind√©pendants l'un de l'autre.

Dans le cadre de la TST, il est important de comprendre que lorsque des complexes activés sont dits en équilibre avec les réactifs, on considère seulement les complexes activés ([ABl] ‡) qui étaient des réactifs dans l'instant immédiat.

La constante d'√©quilibre K‚Ä°o pour le quasi-√©quilibre peut √™tre √©crite :

K^{\ddagger o} = \frac{[AB]^\ddagger}{[A][B]}

La concentration de l'√©tat de transition AB‚Ä° est donc :

[\mathrm{AB}]^{\ddagger} = K^{\ddagger^o}[\mathrm{A}][\mathrm{B}]

L'√©quation cin√©tique de production du produit est alors :

\frac{d[P]}{dt} = k^{\ddagger o}[\mathrm{AB}]^{\Dagger} = k^{\ddagger}K^{\Dagger }[A][B] = k[A][B]

O√Ļ la constante cin√©tique est donn√©e par :

 k = k^{\Dagger}K^{\Dagger}

k‚Ä° est directement proportionnelle √† la fr√©quence du mode de vibration responsable de la conversion du complexe activ√© en produit ; ce mode a pour fr√©quence őĹ. Chaque vibration ne conduit pas forc√©ment √† la formation d'un produit. Une constant proportionnelle őļ, appel√©e coefficient de transmission, est donc introduite pour prendre en compte cet effet. k‚Ä° peut alors √™tre r√©√©crite :

k^{\Dagger } = \kappa\nu

Pour la constante d'√©quilibre K‚Ä° , la m√©canique statistique conduit √† une expression d√©pendante de la temp√©rature donn√©e par :

K^{\Dagger } = \frac{k_BT}{h\nu} K^{\Dagger '}

o√Ļ

K^{\Dagger '} = e^{\frac{- \Delta G^{\Dagger }}{RT}}

En combinant les nouvelles expressions pour k‚Ä° et K‚Ä°,une nouvelle expression de la constante cin√©tique peut √™tre √©crite, donn√©e par :

k = k^{\Dagger }K^{\Dagger } =\kappa\frac{k_BT}{h}e^{\frac{- \Delta G^{\Dagger }}{RT}}

Puisque őĒG = őĒH ‚ÄďTőĒS, la constante cin√©tique peut √™tre d√©velopp√©e en ce qui est appel√© l'√©quation d'Eyring :

k = \kappa\frac{k_BT}{h}e^{\frac{\Delta S^{\Dagger }}{R}}e^{\frac{- \Delta H^{\Dagger }}{RT}}

L'expression de la constante cin√©tique TST peut √™tre utilis√©e afin de calculer őĒG¬į‚Ä°, őĒH¬į‚Ä°, őĒS¬į‚Ä° et parfois őĒV‚Ä° (le volume d'activation) en utilisant les donn√©es cin√©tiques exp√©rimentales.

Limites de la théorie de l'état de transition et développements ultérieurs

Limites de la théorie de l'état de transition

De manière générale, la TST a fourni aux chercheurs un outil conceptuel pour comprendre le déroulement des réactions chimiques. Bien que la théorie soit largement reconnue, elle a ses limitations. Ainsi, la théorie postule qu'une fois que la structure de transition descend la surface d'énergie potentielle, elle donne un produit (ou un ensemble de produits). Cependant, dans certaines réactions, cet état de transition peut traverser la surface d'énergie potentielle d'une manière telle qu'il conduise à une sélectivité non produite par la TST. C'est le cas par exemple de la réaction de décomposition thermique des diazaobicyclopentanes proposées par E.V. Anslyn et D.A. Dougherty.

La TST est aussi bas√©e sur le postulat du comportement classique des noyaux atomiques[8]. De fait, on postule qu'√† moins que les atomes ou les mol√©cules se percutent avec assez d'√©nergie pour former les structures de transition, la r√©action ne se produit pas. Cependant, selon la m√©canique quantique, pour toute barri√®re d'√©nergie finie, il existe une possibilit√© que les particules puissent la traverser (effet tunnel). Si l'on consid√®re les r√©actions, cela signifie qu'il existe une chance que les mol√©cules puissent r√©agir m√™me si elles ne se rencontrent pas avec assez d'√©nergie pour passer la barri√®re d'√©nergie[9]. Bien que cet effet soit a priori n√©gligeable pour des r√©actions avec des √©nergies d'activation importantes, il devient beaucoup plus important pour des r√©actions avec des barri√®res relativement basses, la probabilit√© de ¬ę tunneling ¬Ľ croissant lorsque la hauteur de la barri√®re d√©cro√ģt.

La théorie de l'état de transition échoue à décrire certaines réactions à hautes températures. La théorie postule que le système réactionnel passera par le point-selle de plus basse énergie, dont le point le plus énergétique est appelé état de transition, sur la surface d'énergie potentielle. Si cette description est cohérente avec les réactions se produisant à des températures relativement basses, dans les hautes températures, les objets chimiques occupent des modes d'énergies vibrationnelles plus élevés. Leurs mouvements deviennent plus complexes et les collisions peuvent conduire à des états de transition très éloignés de ceux prédits par l'énergie d'état de transition. Cet éloignement à la TST peut être observé même dans l'échange simple entre l'hydrogène diatomique et un radical hydrogène[10].

√Čtant donn√©es ces limitations, de nombreuses alternatives ont √©t√© d√©velopp√©es.

Théories de l'état de transition généralisées

Toute modification de la TST pour laquelle l'état de transition n'est pas nécessairement localisé au point selle, telles que la TST variationnelle microcanonique, la TST variationnelle canonique ou la TST variationnelle canonique améliorée, est référencée comme une théorie de l'état de transition généralisée.

TST variationnelle microcanonique

En anglais Microcanonical Variational TST. Un des développements de la TST dans lequel la surface divisante est modifiée de façon à minimiser la cinétique pour une énergie fixée. Les expressions cinétiques obtenues par un traitement microcanonique peuvent être intégrées sur l'énergie, en prenant en compte la distribution statistique sur les états d'énergie, donnant ainsi les cinétiques canoniques (ou thermiques).

TST variationnelle canonique

En anglais Canonical Variational TST. Développement de la TST dans laquelle le position de la surface divisante est modifiée afin de minimiser la constante cinétique à température donnée.

TST variationnelle canonique améliorée

En anglais Improved Canonical Variational TST. Modification de la TST variationnelle canonique dans laquelle, pour des √©nergies en dessous d'une √©nergie seuil, la position de la surface divisante est celle de l'√©nergie seuil microcanonique. Cela force les contributions aux constantes cin√©tiques √† √™tre nulles si elles sont en de√ß√† de l'√©nergie seuil. Une surface divisante de ¬ę compromis ¬Ľ est ensuite choisie de fa√ßon √† minimiser les contributions √† la constante cin√©tique des r√©actifs ayant les √©nergies les plus √©lev√©es.

Application de la TST : cas des r√©actions enzymatiques

Article principal : Cin√©tique enzymatique.

Les enzymes catalysent des r√©actions chimiques avec des cin√©tiques stup√©fiantes compar√©es √† la chimie non catalys√©e dans les m√™mes conditions r√©actionnelles. Chaque processus catalytique requiert un minimum de trois √©tapes, toutes se d√©roulant dans les quelques millisecondes qui caract√©risent les r√©actions enzymatiques typiques. Selon la th√©orie de l'√©tat de transition, la plus petite partie du cycle catalytique correspond √† l'√©tape la plus importante, celle de l'√©tat de transition. Les propositions initiales de th√©orie de la constante cin√©tique absolue pour des r√©actions chimiques d√©finissaient l'√©tat de transition comme une esp√®ce distincte dans le d√©roulement de la r√©action, esp√®ce d√©terminant la constante cin√©tique absolue. Peu de temps apr√®s, Linus Pauling proposait que la puissante action catalytique des enzymes puisse √™tre expliqu√©e par une liaison forte et sp√©cifique aux esp√®ces d'√©tat de transition[11]. La constante cin√©tique √©tant proportionnelle √† la proportion de r√©actif dans le complexe d'√©tat de transition, l'enzyme √©tait consid√©r√©e comme pouvant accro√ģtre la concentration d'esp√®ces r√©actives.

Cette hypoth√®se a √©t√© formalis√©e par Wolfenden et collaborateurs au sein de l'Universit√© de Caroline du Nord √† Chapel Hill, qui suppos√®rent que l'accroissement cin√©tique impos√© par les enzymes est proportionnel √† l'affinit√© de l'enzyme pour la structure de l'√©tat de transition par rapport au complexe de Michaelis-Menten[12]. Les enzymes acc√©l√©rant les r√©actions par des facteurs de 1010-1015 par rapport aux r√©actions non catalys√©s, et les complexes de Michaelis-Menten ayant parfois des constantes de dissociation de l'ordre de 10‚ąí3-10‚ąí6 M, il fut propos√© que les complexes d'√©tat de transition sont li√©s avec des constantes de dissociation de 10-14 -10‚ąí23 M. Lorsque le substrat √©volue du complexe de Michaelis-Menten au produit, la chimie se produit par des modifications enzymatiques dans la distribution √©lectronique dans le substrat.

Les enzymes modifient la structure électronique par protonation, déprotonation, transfert électronique, distorsion géométrique, partition hydrophobe et interaction entre acides et bases de Lewis. Ces actions sont effectuées par des modifications séquentielles des charges protéiques et de substrat. Lorsqu'une combinaison de forces faibles individuelles s'exercent sur le substrat, la somme des énergies individuelles donne des forces capables de relocaliser les électrons liants afin de créer ou de défaire des liaisons. Des analogues ressemblant aux structures d'état de transition pourraient fournir les plus puissants inhibiteurs non-covalents connus, même si seule une petite fraction de l'énergie de l'état de transition est captée.

Toutes les transformations chimiques se produisent via une structure instable appel√©e √©tat de transition, qui se situe en √©quilibre les structures chimiques des substrats et des produits. Les √©tats de transitions pour des r√©actions chimiques sont suppos√©s avoir des temps de vie proches de 10-13 secondes, de l'ordre de dur√©e d'une seule vibration de liaison. Aucune m√©thode physique ou spectroscopique[r√©f. n√©cessaire] n'est disponible pour observer directement la structure d'un √©tat de transition pour des r√©actions enzymatiques, alors que la structure de l'√©tat de transition soit essentiel pour comprendre la catalyse enzymatique, les enzymes fonctionnant en minimisant l'√©nergie d'activation d'une transformation chimique.

Il est maintenant admis que les enzymes permettent la stabilisation des états de transition se trouvant entre les réactifs et les produits, et qu'elles devraient se lier fortement à tout inhibiteur ressemblant fortement à un tel état de transition. Les substrats et les produits participent souvent à de nombreuses réactions enzymatiques, alors que l'état de transition tends à être caractéristique d'une réaction enzymatique particulière, ce qui rend un inhibiteur spécifique d'une enzyme particulière. L'identification des nombreux inhibiteurs d'état de transition est un argument en faveur de l'hypothèse de stabilisation pour la catalyse enzymatique.

Il y a actuellement un grand nombre d'enzymes connues pour interagir avec des analogues de l'√©tat de transition, la plupart √©tant con√ßues pour inhiber l'enzyme cible. On peut citer comme exemple la prot√©ase de HIV-1, les rac√©mases, les lactamases ő≤, les m√©talloprot√©inases, ou encore les cyclooxyg√©nases.

Cas de la purine nucléoside phosphorylase

La purine nucléoside phosphorylase (PNP) est une enzyme impliquée dans le catabolisme et le recyclage des nucléosides, et constitue une cible pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques pour l'apoptose des lymphocytes T dans le cas de la leucémie et les maladies auto-immunes[13] L'inosine, la guanosine et la 2'-déoxyganosine sont les principaux substrats de cette enzyme (la figure 3 montre une réaction catalysée caractéristique de la PNP avec un substrat inosine).

Figure 3 : phosphorolyse de l'inosine catalys√©e par la PNP.

Vern Schramm et ses collaborateurs au sein de l'Albert Einstein College of Medicine ont déterminé la structure de l'état de transition de la PNP et l'ont utilisé afin de développer des analogues à liaisons fortes de l'état de transition afin d'inhiber cette enzyme[14]. L'inhibiteur immucilline H (forodésine) de la PNP est très proche structurellement de l'état de transition putatif (figure 4), avec des modifications nombreuses afin de rendre le composé plus stable que l'éphémère état de transition.

Figure 4 : √©tat de transition dans la phosphorolyse de l'inosine, stabilis√© par la PNP (√† gauche), et immucilline H, de structure analogue (√† droite).

La structure de l'état de transition de la phosphorolyse, stabilisée par la PNP, montre, pour la protonation, un pKa élevé pour la position N7 du cycle purine et sert comme donneur de liaison hydrogène avec l'oxygène de la chaine carbonyle latéral de l'asparagine 243, ce qui est imité dans l'immucilline H par utilisation de la 9-déazapurine en lieu et place de l'hypoxanthine. L'état de transition forme également un ion oxocarbénium dans le cycle de l'ose, qui est fourni par la partie iminoribitol qui possède une liaison ribosidique plus stable. L'ion phosphure n'est pas fortement impliqué dans la formation de liaison dans l'état de transition, et donc a été écarté de la conception de l'analogue de l'état de transition.

Les analogues de l'√©tat de transition ont des propri√©t√©s d'inhibiteurs √† liaison lente o√Ļ dans la premi√®re √©tape l'inhibiteur se lie afin de former un complexe r√©versible EI, qui est suivi par une modification conformationnelle lente qui conduit √† un complexe EI* tr√®s fortement li√©.

E + I \overset{k_1}\underset{k_{2}}{\begin{smallmatrix}\displaystyle\longrightarrow \\ \displaystyle\longleftarrow \end{smallmatrix}}EI \overset{k_3}\underset{k_{4}}{\begin{smallmatrix}\displaystyle\longrightarrow \\ \displaystyle\longleftarrow \end{smallmatrix}}EI^{*}
 K_I = \frac{k_2}{k_1} et  K_I* = \frac{K_Ik_4}{k_3+k_4}

Le KI a été déterminé déterminé par titrage de l'immucilline H et par mesure de son effet sur les vitesses initiales de la PNP vo, et sa valeur est de 41 nM. KI* a été calculé à partir des mêmes mesures cinétiques, mais au lieu d'utiliser les vitesses initiales, les vitesses vs de deuxième étape ont été utilisées, ce qui correspond aux cinétiques inhibées de l'état stable atteint après l'équilibre pour l'étape à initialisation lente lorsque tous les E ont formé des EI.

La stŇďchiom√©trie de la liaison de l'immucilline H indiquait qu'une mol√©cule d'inhibiteur se lie √† chaque tri√®re de PNP, et une mol√©cule √©tait suffisante pour une inhibition enzymatique. Il avait √©t√© d√©montr√© auparavant que toute l'activit√© catalytique de la PNP est support√©e par un seul site √† la fois, de mani√®re similaire √† la prot√©ine F1-ATP synthase. Il a √©t√© aussi relev√© que la liaison d'analogues du substrat, du produit ou de l'√©tat fondamental peut √™tre r√©alis√©e sur les trois sites. Une preuve structurelle appuie l'hypoth√®se inhibitrice sur un tiers des sites pour cet analogue √† l'√©tat de transition, et tous les analogues de l'√©tat fondamental montrent une occupation enzymatique totale.

La conception de l'immucilline H à partir d'une analyse de l'état de transition enzymatique illustre une puissante approche de développement d'inhibiteurs d'enzymes d'intérêt majeur pour l'industrie pharmacologique.

Notes et références

Notes
  1. ‚ÜĎ (en) International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). Transition State Theory. (consult√© le 23 novembre 2008).
  2. ‚ÜĎ (en) Truhlar, D. G.; Garrett, B. C.; Klippenstein, S. J., Current Status of Transition-State Theory, The Journal of Physical Chemistry 1996, 100, (31), 12771-12800.
  3. ‚ÜĎ (en) Laidler, K.; King, C., Development of transition-state theory, The Journal of Physical Chemistry 1983, 87, (15), 2657
  4. ‚ÜĎ (en) Laidler, K.; King, C., A lifetime of transition-state theory, The chemical intelligencer 1998, 4, (3), 39
  5. ‚ÜĎ (en) Laidler, K. J., Theories of Chemical Reaction Rates (McGraw-Hill Series in Advanced Chemistry). 1969; p 234 pp.
  6. ‚ÜĎ (en) Eric V. Anslyn and Dennis A. Dougherty. Transition State Theory and Related Topics. In Modern Physical Organic Chemistry University Science Books: 2006; pp 365-373
  7. ‚ÜĎ (en) Laidler, K. J., Theories of Chemical Reaction Rates (McGraw-Hill Series in Advanced Chemistry). 1969; p 234 pp
  8. ‚ÜĎ (en) Eyring, H.; Journal of Chemical Physics, 1935, 3, 107-115
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Voir aussi

  • Principe de Curtin‚ÄďHammett

Lien externe



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Contenu soumis à la licence CC-BY-SA. Source : Article Théorie de l'état de transition de Wikipédia en français (auteurs)


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