Varénicline

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Varénicline
Varénicline
Varénicline
Général
Nom IUPAC 7,8,9,10-tétrahydro-6,10-méthano-6H-pyrazino(2,3-h)(3)benzazépine
No CAS 249296-44-4
Code ATC N07BA03
PubChem 170361
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C13H13N3  [Isom√®res]
Masse molaire[1] 211,2624 ¬Ī 0,0119 g¬∑mol-1
C 73,91 %, H 6,2 %, N 19,89 %,
Classe thérapeutique
Aide au sevrage tabagique
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilit√© proche de 100 %
Métabolisme Hépatique, négligeable
Demi-vie d’élim. 24 h pour les doses classiques (0,5 ou 1 gramme)
Excrétion Urinaire
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale
Grossesse Contre-indiquée
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La var√©nicline, d√©velopp√©e par les laboratoires Pfizer, est un agoniste partiel des r√©cepteurs nicotiniques du syst√®me nerveux central. La sp√©cialit√© Chantix d√©velopp√©e √† partir de cette substance active est autoris√©e √† la vente aux √Čtats-Unis depuis f√©vrier 2006, et ailleurs sous la marque de Champix, dans l'indication d'aide √† l'arr√™t du tabac fum√©. Cette sp√©cialit√© reste sous surveillance des autorit√©s sanitaires et n'est disponible que sur ordonnance.

Sommaire

Mode d'action

La nicotine stimule les r√©cepteurs du syst√®me nerveux central, et notamment ceux du sous-type r√©cepteur nicotinique őĪ4ő≤2. La var√©nicline poss√®de une s√©lectivit√© et une affinit√© pour les r√©cepteurs őĪ4ő≤2 comparable √† la nicotine, ce qui permet de mimer au mieux son action.

Affinité (Ki [nM])de la varénicline pour différents sous-types de récepteur nicotinique[2]

  • őĪ4ő≤2 : 0.06
  • őĪ3ő≤4 : 240
  • őĪ1ő≤ő≥őī : 3540
  • őĪ7 : 322

La var√©nicline cible ces m√™mes r√©cepteurs avec une double action :

  • agoniste partiel des r√©cepteurs őĪ4ő≤2, elle engendre une r√©action similaire √† celle induite par la nicotine, avec une intensit√© moindre ;
  • en d√©but de traitement, quand le fumeur est trait√© par la var√©nicline tout en fumant de fa√ßon occasionnelle, elle att√©nue la stimulation neurochimique en pr√©sence de nicotine (antagoniste partiel des r√©cepteurs őĪ4ő≤2).

Synthèse

Cf. la publication dans Journal of Medicinal Chemistry du 25 janvier 2005[2] √† partir de la 2,3,4,5-t√©trahydro-1,5-m√©thano-1H-3-benzaz√©pine :

  • 2,3 equiv HNO3, 4,6 equiv CF3SO2OH, 0 √† 20 ¬įC, 28 h, CH2Cl2 (77%)
  • H2, Pd(OH)2, MeOH (96%)
  • glyoxal, THF, H2O, 80 ¬įC (60%)

√Ä ceci, il faut ajouter une protection puis d√©protection de l'amine secondaire. M√©thode sugg√©r√©e par les auteurs : TFAA, pyr, CH2Cl2 (94%) puis Na2CO3, aq. MeOH (95%).

Cependant, cette 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-méthano-1H-3-benzazépine, produit non commercial, nécessite d’être elle aussi synthétisée. C'est probablement sur cette question que la recherche a été la plus prolifique, offrant des possibilités diverses. Les mêmes chercheurs, dans deux publications[3],[4], ne proposent pas moins que trois voies de synthèse, en lieu et place de celle dite de Mazzocchi[5], au rendement très faible (quelques pourcents) et donc peu satisfaisante. D'autres chercheurs ont proposé encore d'autres voies de synthèse. Ainsi, de nombreuses options existent, et la voie de synthèse idéale est totalement dépendante des critères que l'on se fixe, eux-mêmes dépendants de l'utilisation que l'on veut faire de la varénicline synthétisée.

Pharmacologie

Paramètres pharmacocinétiques

La sp√©cialit√© Champix¬ģ se pr√©sente sous forme de comprim√© pellicul√© destin√© √† la prise orale. Par cette voie, l'absorption est quasi-compl√®te, et la disponibilit√© syst√©mique est √©lev√©e quelle que soit l'heure et le moment de la prise. Apr√®s administration r√©p√©t√©e, l'√©tat d'√©quilibre est atteint apr√®s quatre jours. La cin√©tique est lin√©aire pour des doses uniques comme r√©p√©t√©es. La var√©nicline se diffuse dans tous les tissus, sauf l'humeur vitr√©e et le cristallin. Le volume de distribution apparent √† l'√©quilibre est de 415 litres. La var√©nicline se lie √† moins de 20 % aux prot√©ines plasmatiques, quel que soit l'√Ęge ou l'√©tat des reins. Aucun passage de la barri√®re du placenta n'a pu √™tre mis en √©vidence chez l'homme. La demi-vie de la var√©nicline est de 24 h environ. L'√©limination est r√©nale, par filtration glom√©rulaire d'une part, et par s√©cr√©tion tubulaire active d'autre part via le transporteur de cation organique OCT2.

Métabolisme et élimination

La var√©nicline est peu m√©tabolis√©e : chez l'homme, pr√®s de 92 % de la dose de var√©nicline absorb√©e est excr√©t√© sous forme inchang√©e.

La voie d'√©limination quasi-exclusive est l'urine. Des traces de m√©tabolites ont √©galement √©t√© mises en √©vidence dans le sang. Si le m√©tabolisme de la var√©nicline ne repr√©sente qu'une petite fraction de dose, il n'en reste pas moins relativement diversifi√©. Ont √† ce jour √©t√© identifi√©s les m√©tabolites suivants :

  • la 2-hydroxy-var√©nicline dans l'urine (correspondant √† 2,9 % de la dose administr√©e)
  • la forme conjugu√©e N-carbamoyl-glucuronide-var√©nicline dans l'urine et le sang
  • la N-formyl-var√©nicline dans le sang
  • des m√©tabolites √† cycle lactame dans le sang (structures exactes encore inconnues)

Le médicament Champix

Composition galénique

Champix se pr√©sente sous forme de comprim√© pellicul√©, contenant la substance active (la var√©nicline), et des excipients, pour former le comprim√© comme pour le pelliculer. La composition exhaustive est la suivante :

  • Substance active : var√©nicline 0,5 ou 1 milligramme
  • Excipients du comprim√© : cellulose microcristalline, hydrog√©nophosphate de calcium anhydre, croscarmellose sodique, silice collo√Įdale anhydre, st√©arate de magn√©sium
  • Excipient du pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogols, triac√©tine

Aspect du comprim√© : blanc pour le comprim√© de 0,5 mg et bleu pour le comprim√© de 1 mg, biconvexe, en forme de capsules. Gravures : Pfizer sur une face, CHX 0.5 ou CHX 1.0 sur l'autre. Le comprim√© est √† prendre en entier avec un grand verre d'eau, pendant ou en dehors des repas. Une boite d'initiation au traitement est d√©livr√©e lors de la toute premi√®re prescription.

Modalités du traitement

Le patient doit choisir une date pour arr√™ter de fumer, et s'y tenir. Cette date se situera entre le 8e et le 14e jour suivant le d√©but du traitement. Le traitement commence donc une √† deux semaines avant cette date d'arr√™t projet√©e. Le traitement dure 12 semaines, prolongeable √©ventuellement de 12 semaines suppl√©mentaires. La posologie couramment recommand√©e s'√©chelonne de la fa√ßon suivante :

  • Jours 1 √† 3 : 0,5 mg une fois par jour
  • Jour 4 √† 7 : 0,5 mg deux fois par jour
  • Jour 8 √† la fin : 1 mg deux fois par jour

Contre-indications

Essentiellement en raison de manque de données cliniques chez l'enfant, et de suspicion de passage de la varénicline à travers le placenta, le produit est interdit aux femmes enceintes, et aux moins de 18 ans. Concernant l'allaitement, c'est à la patiente de décider, compte tenu des risques connus pour le bébé.

La var√©nicline est physiologiquement bien tol√©r√©e et ne n√©cessite aucune modification de posologie chez la personne √Ęg√©e, ni chez les insuffisants h√©patiques (peut-√™tre en raison de la faible m√©tabolisation). Les insuffisances r√©nales l√©g√®res ou mod√©r√©es ne portent pas non plus √† cons√©quence, seule une insuffisance s√©v√®re devra conduire √† la r√©duction des doses administr√©es.

Un nombre limit√© de situations d'interaction ou de contre-indication ont √©t√© identifi√©es :

  • La prise simultan√©e de var√©nicline et d'un traitement √† la cim√©tidine est contre-indiqu√©e.
  • La prise simultan√©e de var√©nicline et d'un d√©riv√© nicotinique amplifie certains effets secondaires, en particulier les naus√©es, vomissements, vertiges, maux de t√™te et fatigue.

Effets secondaires

De nombreux effets secondaires, de fr√©quents √† tr√®s rares, ont √©t√© observ√©s lors de traitement √† la var√©nicline[6],[7] :

  • Augmentation de l'app√©tit
  • R√™ves anormaux
  • Insomnie
  • Maux de t√™te
  • Somnolence
  • Naus√©es
  • Vomissements
  • Vertiges
  • D√©sordres intestinaux
  • S√©cheresse buccale
  • Fatigue
  • Humeur d√©pressive
  • Hostilit√©
  • Changement de comportement
  • Etc. (liste de 160 effets secondaires au total)

Certains effets peuvent √™tre major√©s par le sevrage tabagique, comme par exemple des troubles de l'humeur ou un sentiment de d√©prime. Des manifestations d‚Äôhostilit√© ou d‚Äôagression (suicides, id√©es d‚Äôhomicide, parano√Įas, hallucinations, etc.) ont √©t√© signal√©s, ainsi que des cas d'arr√™t et de troubles du rythme cardiaque. Des modifications de r√©action √† certains m√©dicaments (insuline, warfarine...), des troubles glyc√©miques (diab√®te) ainsi que troubles cutan√©s graves ont √©t√© signal√©s.

Des notifications concernent des actes, pens√©es et comportements suicidaires sans ant√©c√©dents ainsi que des manifestations d‚Äôhostilit√© ou d‚Äôagression (suicides, id√©es d‚Äôhomicide, parano√Įas, hallucinations, etc.) ont √©t√© signal√©s. Une aggravation d'√©ventuelles troubles psychologiques sous-jacents est √† anticiper : d√©pression, troubles bipolaires, pens√©es suicidaires, , etc.

Le signalement en pharmacovigilance de troubles dépressifs et d'idées suicidaires chez des patients dont certains ne présentaient aucun antécédent a conduit les autorités de santé à informer les professionnels de santé et les patients sur ces risques. Le traitement doit être immédiatement interrompu en cas d’agitation, d’humeur dépressive, d’idées suicidaires ou de modifications du comportement.[8]

L'Administration F√©d√©rale de l'Aviation am√©ricaine (FAA) a annonc√© le 21 mai 2008 l'interdiction de traitement √† la var√©nicline aux pilotes et contr√īleurs a√©riens, en raison de possibles effets neuropsychiatriques ind√©sirables pouvant se r√©v√©ler dangereux pour la sant√© publique[9].

Efficacité pour le sevrage tabagique

Une √©tude publi√©e en 2006 a compar√© les r√©sultats, pour l'aide au sevrage tabagique, de 2 mol√©cules versus placebo, la var√©nicline et le bupropione. Combin√© √† un accompagnement intensif, le taux d'abstinence √† 12 mois est rapport√© √† 10,3 % pour le placebo, 14,6 % pour le bupropione et 22,9 % pour la var√©nicline[10].

Selon une autre √©tude clinique, le taux d'arr√™t du tabagisme √† 52 semaines est de 19 %[11].

Selon une troisi√®me √©tude, apr√®s 7 semaines de traitement le taux d'abstinence √† 52 semaines est de 14,4 %[12].

Une autre √©tude a compar√© l'efficacit√© de la var√©nicline avec les substituts nicotiniques[13]. En termes d'abstinence continue, l'avantage initial de la var√©nicline est r√©duit si l'on prend en compte la cessation du tabagisme √† 12 mois : taux d'abstinence avec var√©nicline = 26.1 % √† comparer √† 20.3 % avec les substituts nicotiniques. Un pr√©traitement plus long (quatre semaines avant la date programm√©e d'arr√™t du tabac au lieu d'une seule semaine) pourrait augmenter l'efficacit√© de la mol√©cule en termes de sevrage tabagique[14], mais la validit√© de l'insu n'ayant pas √©t√© mesur√©e, il est impossible de garantir que cela soit le cas.

Les différences de résultats de ces tests cliniques peuvent s'expliquer par la qualité de l'accompagnement et du suivi lors des tests.

Une première étude laisse penser que cette molécule pourrait être utile dans l'aide au sevrage du tabac non fumé, notamment le snus[15].

Notes et références

  1. ‚ÜĎ Masse molaire calcul√©e d‚Äôapr√®s Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ‚ÜĎ a et b J. Med. Chem. 2005, 48, 3474-3477
  3. ‚ÜĎ Synthesis of 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepine via oxidative cleavage and reductive amination strategy. Synthesis 2004, 11, 1755-1758
  4. ‚ÜĎ Preparation of 1,5-methano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine via Pd-catalized cyclization. Org. Lett. 2004, 6, 2357-2360
  5. ‚ÜĎ Mazzochhi, P.H.; Stahly, B.C. Synthetis and pharmacological activity of 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepine. J. Med. Chem. 1979, 22, 455
  6. ‚ÜĎ unairneuf.org Champix : vous √™tes sous surveillance Consult√© le 2008-10-28
  7. ‚ÜĎ ISMP Quarter Watch: 2008 Quarter 1 Rapport sur la s√©curit√© des m√©dicaments (pdf)
  8. ‚ÜĎ AFSSAPS, point d'information du 8 juillet 2008.
  9. ‚ÜĎ Saul, Stephanie : F.A.A. Bans Antismoking Drug, Citing Side Effects, New York Times (2008-05-22). Consult√© le 2008-05-22.
  10. ‚ÜĎ (en) Jorenby D E, & al., ¬ę Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial ¬Ľ, dans JAMA, vol. 296, 2006 jul 5, p. 56‚Äď63 [r√©sum√© (page consult√©e le 01/01/2007)] 
  11. ‚ÜĎ Sant√© Canada. Summary Basis of Decision - Champix. 30 janvier 2008. Summary Basis of Decision (SBD): Champix
  12. ‚ÜĎ Smoking Cessation With Varenicline, a Selective 42 Nicotinic Receptor Partial Agonist. Results From a 7-Week, Randomized, Placebo- and Bupropion-Controlled Trial With 1-Year Follow-up Arch Intern Med -- Smoking Cessation With Varenicline, a Selective {alpha}4beta2 Nicotinic Receptor Partial Agoni st: Results From a 7-Week, Randomized, Placebo- and Bupropion-Controlled Trial With 1-Year Follow-up, Aug 14/28, 2006, Nides et al. 166 (15): 1561 Arch Intern Med. 2006;166:1561-1568.
  13. ‚ÜĎ H-J Aubin & al., ¬ę Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation: results from a randomised open-label trial ¬Ľ, dans Thorax, BMJ Publishing Group Ltd & British Thoracic Society, vol. 63, 8 February 2008, p. 717-724 [texte int√©gral, lien DOI] 
  14. ‚ÜĎ Hajek P, McRobbie HJ, Myers KE, Stapleton J, Dhanji A, Use of Varenicline for 4 weeks before quitting smoking: decrease in ad lib smoking and increase in smoking cessation rates, Arch Intern Med, 2011;171:770-777
  15. ‚ÜĎ Fagerstr√∂m K, Gilljam H, Metcalfe M, Tonstad S, Messig M, Stopping smokeless tobacco with varenicline: randomised double blind placebo controlled trial, BMJ, 2010;341:c6549

Voir aussi

Articles connexes

Liens externes


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  • –í–į—Ä–Ķ–Ĺ–ł–ļ–Ľ–ł–Ĺ ‚ÄĒ (—ā–ĺ—Ä–≥–ĺ–≤–ĺ–Ķ –Ĺ–į–∑–≤–į–Ĺ–ł–Ķ –Ņ—Ä–Ķ–Ņ–į—Ä–į—ā–į Chantix –≤ –°–®–ź –ł Champix –≤ –ē–≤—Ä–ĺ–Ņ–Ķ –ł –ī—Ä—É–≥–ł—Ö —Ā—ā—Ä–į–Ĺ–į—Ö)  –Ī—č–Ľ —Ā–ĺ–∑–ī–į–Ĺ —Ą–į—Ä–ľ–į—Ü–Ķ–≤—ā–ł—á–Ķ—Ā–ļ–ĺ–Ļ –ļ–ĺ–ľ–Ņ–į–Ĺ–ł–Ķ–Ļ Pfizer. –ü–Ķ—Ä–≤—č–Ķ –Ņ—Ä–ĺ–ī–į–∂–ł –Ĺ–į—á–į–Ľ–ł—Ā—Ć –≤ 2006 –≥–ĺ–ī—É. –ß–į–ľ–Ņ–ł–ļ—Ā –Ņ—Ä–ł–ľ–Ķ–Ĺ—Ź–Ķ—ā—Ā—Ź –≤ –ļ–į—á–Ķ—Ā—ā–≤–Ķ —Ā—Ä–Ķ–ī—Ā—ā–≤–į –Ņ—Ä–ĺ—ā–ł–≤ —ā–į–Ī–į–ļ–ĺ–ļ—É—Ä–Ķ–Ĺ–ł—Ź —É –≤–∑—Ä–ĺ—Ā–Ľ—č—Ö ‚Ķ   –í–ł–ļ–ł–Ņ–Ķ–ī–ł—Ź


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