Varenicline

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Varenicline

Varénicline

Varénicline
Varénicline
Général
Nom IUPAC 7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methano-6H-pyrazino(2,3-h)(3)benzazepine
No CAS 249296-44-4
Code ATC N07BA03
PubChem 170361
Propriétés chimiques
Formule brute C13H13N3  [Isom√®res]
Masse molaire 211,2624 g‚ąômol-1
C 73,91 %, H 6,2 %, N 19,89 %,
Classe thérapeutique
Aide au sevrage tabagique
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilit√© proche de 100 %
Métabolisme Hépatique, négligeable
Demi-vie d’élim. 24 h pour les doses classiques (0,5 ou 1 gramme)
Excrétion Urinaire
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale
Grossesse Contre-indiquée
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La var√©nicline, d√©velopp√©e par les laboratoires Pfizer, est un agoniste partiel des r√©cepteurs nicotiniques du syst√®me nerveux central. La sp√©cialit√© Chantix d√©velopp√©e √† partir de cette substance active est autoris√©e √† la vente aux √Čtats-Unis depuis f√©vrier 2006, ainsi qu‚Äôailleurs sous la marque de Champix. Cette sp√©cialit√© reste sous surveillance des autorit√©s sanitaires et n'est disponible que sur ordonnance.

Sommaire

Mode d'action

La nicotine stimule les r√©cepteurs du syst√®me nerveux central, et notamment ceux du sous-type r√©cepteur nicotinique őĪ4ő≤2. La var√©nicline poss√®de une s√©lectivit√© et une affinit√© pour les r√©cepteurs őĪ4ő≤2 comparable √† la nicotine, ce qui permet de mimer au mieux son action.

Affinité (Ki [nM])de la varénicline pour différents sous-types de récepteur nicotinique[1]

  • őĪ4ő≤2 : 0.06
  • őĪ3ő≤4 : 240
  • őĪ1ő≤ő≥őī : 3540
  • őĪ7 : 322

La var√©nicline cible ces m√™mes r√©cepteurs avec une double action :

  • agoniste partiel des r√©cepteurs őĪ4ő≤2, elle engendre une r√©action similaire √† celle induite par la nicotine, avec une intensit√© moindre ;
  • en d√©but de traitement, quand le fumeur est trait√© par la var√©nicline tout en fumant de fa√ßon occasionnelle, elle att√©nue la stimulation neurochimique en pr√©sence de nicotine (antagoniste partiel des r√©cepteurs őĪ4ő≤2).

Synthèse

Cf. la publication dans Journal of Medicinal Chemistry du 25 janvier 2005[2] √† partir de la 2,3,4,5-t√©trahydro-1,5-m√©thano-1H-3-benzaz√©pine :

  • 2,3 equiv HNO3, 4,6 equiv CF3SO2OH, 0 √† 20 ¬įC, 28 h, CH2Cl2 (77%)
  • H2, Pd(OH)2, MeOH (96%)
  • glyoxal, THF, H2O, 80 ¬įC (60%)

√Ä ceci, il faut ajouter une protection puis d√©protection de l'amine secondaire. M√©thode sugg√©r√©e par les auteurs : TFAA, pyr, CH2Cl2 (94%) puis Na2CO3, aq. MeOH (95%).

Cependant, cette 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-méthano-1H-3-benzazépine, produit non commercial, nécessite d’être elle aussi synthétisée. C'est probablement sur cette question que la recherche a été la plus prolifique, offrant des possibilités diverses. Les mêmes chercheurs, dans deux publications[3],[4], ne proposent pas moins que trois voies de synthèse, en lieu et place de celle dite de Mazzocchi[5], au rendement très faible (quelques pourcents) et donc peu satisfaisante. D'autres chercheurs ont proposé encore d'autres voies de synthèse. Ainsi, de nombreuses options existent, et la voie de synthèse idéale est totalement dépendante des critères que l'on se fixe, eux-mêmes dépendants de l'utilisation que l'on veut faire de la varénicline synthétisée.

Pharmacologie

Paramètres pharmacocinétiques

La sp√©cialit√© Champix¬ģ se pr√©sente sous forme de comprim√© pellicul√© destin√© √† la prise orale. Par cette voie, l'absorption est quasi-compl√®te, et la disponibilit√© syst√©mique est √©lev√©e quelle que soit l'heure et le moment de la prise. Apr√®s administration r√©p√©t√©e, l'√©tat d'√©quilibre est atteint apr√®s quatre jours. La cin√©tique est lin√©aire pour des doses uniques comme r√©p√©t√©es. La var√©nicline se diffuse dans tous les tissus, sauf l'humeur vitr√©e et le cristallin. Le volume de distribution apparent √† l'√©quilibre est de 415 litres. La var√©nicline se lie √† moins de 20 % aux prot√©ines plasmatiques, quel que soit l'√Ęge ou l'√©tat des reins. Aucun passage de la barri√®re du placenta n'a pu √™tre mis en √©vidence chez l'homme. La demi-vie de la var√©nicline est de 24 h environ. L'√©limination est r√©nale, par filtration glom√©rulaire d'une part, et par s√©cr√©tion tubulaire active d'autre part via le transporteur de cation organique OCT2.

Métabolisme et élimination

La var√©nicline est peu m√©tabolis√©e : chez l'homme, pr√®s de 92 % de la dose de var√©nicline absorb√©e est excr√©t√© sous forme inchang√©e.

La voie d'√©limination quasi-exclusive est l'urine. Des traces de m√©tabolites ont √©galement √©t√© mises en √©vidence dans le sang. Si le m√©tabolisme de la var√©nicline ne repr√©sente qu'une petite fraction de dose, il n'en reste pas moins relativement diversifi√©. Ont √† ce jour √©t√© identifi√©s les m√©tabolites suivants :

  • la 2-hydroxy-var√©nicline dans l'urine (correspondant √† 2,9 % de la dose administr√©e)
  • la forme conjugu√©e N-carbamoyl-glucuronide-var√©nicline dans l'urine et le sang
  • la N-formyl-var√©nicline dans le sang
  • des m√©tabolites √† cycle lactame dans le sang (structures exactes encore inconnues)

Le médicament Champix

Composition galénique

Champix se pr√©sente sous forme de comprim√© pellicul√©, contenant la substance active (la var√©nicline), et des excipients, pour former le comprim√© comme pour le pelliculer. La composition exhaustive est la suivante :

  • Substance active : var√©nicline 0,5 ou 1 milligramme
  • Excipients du comprim√© : cellulose microcristalline, hydrog√©nophosphate de calcium anhydre, croscarmellose sodique, silice collo√Įdale anhydre, st√©arate de magn√©sium
  • Excipient du pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogols, triac√©tine

Aspect du comprim√© : blanc, biconvexe, en forme de capsules. Gravures : Pfizer sur une face, CHX 0.5 ou CHX 1.0 sur l'autre. Le comprim√© est √† prendre en entier avec un grand verre d'eau, pendant ou en dehors des repas.

Modalités du traitement

Le patient doit choisir une date pour arr√™ter de fumer, et s'y tenir. Le traitement commence une √† deux semaines avant la date d'arr√™t projet√©e. Le traitement dure 12 semaines, prolongeable √©ventuellement de 12 semaines suppl√©mentaires. La posologie couramment recommand√©e s'√©chelonne de la fa√ßon suivante :

  • Jours 1 √† 3 : 0,5 mg une fois par jour
  • Jour 4 √† 7 : 0,5 mg deux fois par jour
  • Jour 8 √† la fin : 1 mg deux fois par jour

Contre-indications

Essentiellement en raison de manque de données cliniques chez l'enfant, et de suspicion de passage de la varénicline à travers le placenta, le produit est interdit aux femmes enceintes, et aux moins de 18 ans. Concernant l'allaitement, c'est à la patiente de décider, compte tenu des risques connus pour le bébé.

La var√©nicline est physiologiquement bien tol√©r√©e et ne n√©cessite aucune modification de posologie chez la personne √Ęg√©e, ni chez les insuffisants h√©patiques (peut-√™tre en raison de la faible m√©tabolisation). Les insuffisances r√©nales l√©g√®res ou mod√©r√©es ne portent pas non plus √† cons√©quence, seule une insuffisance s√©v√®re devra conduire √† la r√©duction des doses administr√©es.

Un nombre limit√© de situations d'interaction ou de contre-indication ont √©t√© identifi√©es :

  • La prise simultan√©e de var√©nicline et d'un traitement √† la cim√©tidine est contre-indiqu√©e.
  • La prise simultan√©e de var√©nicline et d'un d√©riv√© nicotinique amplifie certains effets secondaires, en particulier les naus√©es, vomissements, vertiges, maux de t√™te et fatigue.

Effets secondaires

De nombreux effets secondaires, de fr√©quents √† tr√®s rares, ont √©t√© observ√© lors de traitements √† la var√©nicline[6],[7]. Ils incluent certains effets inh√©rents au sevrage tabagique, parmi lesquels on trouve notamment des troubles de l'humeur ou un sentiment de d√©prime :

  • Augmentation de l'app√©tit
  • R√™ves anormaux
  • Insomnie
  • Maux de t√™te
  • Somnolence
  • Naus√©es
  • Vomissements
  • Vertiges
  • D√©sordres intestinaux
  • S√©cheresse buccale
  • Fatigue
  • (liste non limitative)

Des cas d'arr√™t cardiaque et de troubles du rythme ont √©t√© rapport√©s. Des manifestations d‚Äôhostilit√© ou d‚Äôagression (suicides, id√©es d‚Äôhomicide, parano√Įas, hallucinations, etc.) ont √©t√© signal√©s.

Des notifications concernent des actes, pens√©es et comportements suicidaires (sans ant√©c√©dents) ainsi que des manifestations d‚Äôhostilit√© ou d‚Äôagression (suicides, id√©es d‚Äôhomicide, parano√Įas, hallucinations, etc.) ont √©t√© signal√©s.

Une aggravation d'√©ventuelles troubles psychologiques sous-jacents est √† anticiper : d√©pression, troubles bipolaires, pens√©es suicidaires, etc...

Des modifications de réaction à certains médicaments (insuline, warfarine...), des troubles glycémiques (diabète) ainsi que troubles cutanés graves ont été signalés.

Le signalement en pharmacovigilance de troubles dépressifs et d'idées suicidaires chez des patients dont certains ne présentaient aucun antécédent a conduit l'agence du médicament à informer les professionnels de santé et les patients sur ces risques. Le traitement doit être immédiatement interrompu en cas d’agitation, d’humeur dépressive, d’idées suicidaires ou de modifications du comportement.[8]

L'Administration F√©d√©rale de l'Aviation am√©ricaine (FAA) a annonc√© le 21 mai 2008 l'interdiction de traitement √† la var√©nicline aux pilotes et contr√īleurs a√©riens, en raison de possibles effets neuropsychiatriques ind√©sirables pouvant se r√©v√©ler dangereux pour la sant√© publique[9].

Efficacité pour le sevrage tabagique

Une √©tude financ√©e par Pfizer et publi√©e en 2006 a compar√© les r√©sultats, pour l'aide au sevrage tabagique, de 2 mol√©cules versus placebo, la var√©nicline et le bupropione. Combin√© √† un accompagnement intensif, le taux d'abstinence √† 12 mois est rapport√© √† 10,3 % pour le placebo, 14,6 % pour le bupropione et 22,9 % pour la var√©nicline[10].

Une autre √©tude financ√©e par Pfizer a compar√© l'efficacit√© de la var√©nicline avec les palliatifs nicotiniques[11]. En termes d'abstinence continue, l'avantage initial de la var√©nicline est r√©duit si l'on prend en compte la cessation du tabagisme √† 12 mois : taux d'abstinence avec var√©nicline = 26.1 % √† comparer √† 20.3 % avec les palliatifs √† la nicotine.

Notes et références

  1. ‚ÜĎ J. Med. Chem. 2005, 48, 3474-3477
  2. ‚ÜĎ J. Med. Chem. 2005, 48, 3474-3477
  3. ‚ÜĎ Synthesis of 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepine via oxidative cleavage and reductive amination strategy. Synthesis 2004, 11, 1755-1758
  4. ‚ÜĎ Preparation of 1,5-methano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine via Pd-catalized cyclization. Org. Lett. 2004, 6, 2357-2360
  5. ‚ÜĎ Mazzochhi, P.H.; Stahly, B.C. Synthetis and pharmacological activity of 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepine. J. Med. Chem. 1979, 22, 455
  6. ‚ÜĎ unairneuf.org Champix : vous √™tes sous surveillance Consult√© le 2008-10-28
  7. ‚ÜĎ ISMP Quarter Watch: 2008 Quarter 1 Rapport sur la s√©curit√© des m√©dicaments (pdf)
  8. ‚ÜĎ AFSSAPS, point d'information du 08 juillet 2008.
  9. ‚ÜĎ Saul, Stephanie : F.A.A. Bans Antismoking Drug, Citing Side Effects, New York Times (2008-05-22). Consult√© le 2008-05-22.
  10. ‚ÜĎ (en) Jorenby D E, & al., ¬ę Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial ¬Ľ, dans JAMA, vol. 296, 2006 jul 5, p. 56‚Äď63 [r√©sum√© (page consult√©e le 01/01/2007)] 
  11. ‚ÜĎ H-J Aubin & al., ¬ę Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation: results from a randomised open-label trial ¬Ľ, dans Thorax, BMJ Publishing Group Ltd & British Thoracic Society, vol. 63, 8 February 2008, p. 717-724 [texte int√©gral lien DOI] 

Voir aussi

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