Autophagie

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Autophagie

Autophagie, du grec Î±Ï…Ï„Îż (soi-mĂȘme) et Ï†Î±ÎłÎ”ÎčÎœ (manger), dĂ©gradation d'une partie du cytoplasme de la cellule par ses propres lysosomes. Synonyme : autolyse. (λυσÎčς = dissolution) ou autophagocytose.

L'histolyse (áŒ±ÏƒÏ„ÎżÏ‚ = tissu) est le mĂȘme processus, mais intervenant lors d'une mĂ©tamorphose, il est utile Ă  l'organisme. Par exemple, les amphibiens. L'histolyse est Ă©galement prĂ©sente au cours du dĂ©veloppement embryonnaire ou en fin de lactation.

Le terme « autophagie Â» (se manger soi-mĂȘme) regroupe plusieurs voies de dĂ©gradation lysosomale des constituants cellulaires, essentielles Ă  l’homĂ©ostasie cellulaire. Il existe trois types diffĂ©rents d’autophagies :

  • la microautophagie
  • l’autophagie rĂ©alisĂ©e par des protĂ©ines chaperonnes
  • la macroautophagie : c'est la forme principale.

La macroautophagie, appelĂ©e couramment autophagie, est un mĂ©canisme permettant Ă  la cellule de digĂ©rer une partie de son contenu, que ce soit du cytoplasme, des protĂ©ines ou des organites cellulaires. C’est la seule voie qui puisse dĂ©grader massivement des macromolĂ©cules et des organites, c’est une voie de dĂ©gradation alternative Ă  celle du protĂ©asome.

Sommaire

Historique

La dĂ©couverte des gĂšnes Atg (autophagy related genes), au milieu des annĂ©es 1990 chez la levure a Ă©tĂ© importante, non seulement pour la dissection en termes molĂ©culaires de la macroautophagie, mais aussi pour comprendre son importance en physiologie et physiopathologie. On distingue plus de 30 gĂšnes Atg dont plus de la moitiĂ© sont impliquĂ©s dans l’autophagie. Ces gĂšnes sont prĂ©sents aussi bien chez la levure que chez les cellules de mammifĂšres.

Mode de fonctionnement

Sur le plan cellulaire, la macroautophagie dĂ©bute par la formation d’une vacuole qui s’allonge et sĂ©questre de façon non sĂ©lective des constituants du cytoplasme. L’autophagosome ainsi formĂ© est dĂ©limitĂ© par une double membrane phospholipidique. Plusieurs compartiments cellulaires (rĂ©ticulum endoplasmique, appareil de Golgi et rĂ©seau trans-golgien) et la membrane plasmique participeraient probablement Ă  la formation de l’autophagosome. Une quinzaine de protĂ©ines Atg sont nĂ©cessaires Ă  sa biogenĂšse. À l’exception d’Atg9, ces protĂ©ines ne possĂšdent pas de domaine transmembranaire. Les protĂ©ines Atg, recrutĂ©es dans le cytoplasme, se complexent les unes aux autres et s’associent de façon transitoire avec la membrane prĂ©-autophagosomale et Ă  celle de l’autophagosome.

MĂ©canisme de l'autophagie

DĂ©clenchement de l'autophagie

L’autophagie peut ĂȘtre stimulĂ©e en conditions de stress, telles que la carence en nutriments, l’absence de facteurs de croissance ou l’hypoxie.

La protĂ©ine mTOR (mammalian target of rapamycin) joue un rĂŽle-clĂ© dans l’intĂ©gration de ces signaux et la rĂ©gulation de l’autophagie. Lorsqu’elle est activĂ©e, mTor inhibe la voie de l’autophagie, mais son inactivation (suite Ă  une carence en nutriments, par exemple) permet de lever l'inhibition et donc de lancer l’autophagie. Cette enzyme est la cible de la rapamycine (une drogue classiquement utilisĂ© pour induire l’autophagie).

Une autre voie dĂ©clenchant l'autophagie fait intervenir le complexe Atg6 (aussi appelĂ© Beclin 1)/PI3 kinase de classe III. Ce complexe participe Ă  l’induction de l’autophagie, Ă  l’incurvation du prĂ©-autophagosome et Ă  la formation de l’autophagosome.

Le dĂ©roulement ultĂ©rieur du processus autophagique repose essentiellement sur deux systĂšmes de conjugaison analogues aux systĂšmes d'ubiquitination des protĂ©ines :

  • le premier conjuguĂ©, formĂ© des protĂ©ines Atg5-Atg12, permet le recrutement du deuxiĂšme complexe sur l'autophagosome en formation, puis est recyclĂ© vers le cytosol.
  • le deuxiĂšme conjuguĂ© rĂ©sulte de la conjugaison de la protĂ©ine Atg8 (MAP-LC3 chez les mammifĂšres) Ă  la phosphatidylĂ©thanolamine (PE) et s’incorpore dans la membrane du prĂ©-autophagosome. LC3 existe donc sous forme cytosolique (LC3-I) ou associĂ© au phagosome (LC3-II = Atg8-PE). LC3-II pourrait jouer une fonction structurale permettant l’élongation et la formation de l’autophagosome mature, et constitue un marqueur cellulaire d'identification des autophagosomes.

Autres rĂŽles physiologiques de l'autophagie

L’autophagie joue un rĂŽle important dans :

  • le maintien de l’homĂ©ostasie car elle permet l’élimination et le remplacement continuel des protĂ©ines et des organites non fonctionnels.
  • l’adaptation et la survie des cellules soumises Ă  des conditions de stress.
  • l’immunitĂ© innĂ©e Ă  l’échelle de la cellule car elle permet d’éliminer des pathogĂšnes intracellulaires.
  • l’immunitĂ© adaptative car la dĂ©gradation des protĂ©ines par autophagie gĂ©nĂšre des peptides qui seront ensuite prĂ©sentĂ©s sur le complexe majeur d'histocompatibilitĂ© (CMH).

RĂŽle anti-tumoral

L’identification de molĂ©cules impliquĂ©es dans le contrĂŽle et l’exĂ©cution de l’autophagie a mis en lumiĂšre une Ă©troite relation entre l’autophagie et la progression tumorale. On a remarquĂ© que les cellules cancĂ©reuses prĂ©sentaient gĂ©nĂ©ralement une capacitĂ© autophagique plus rĂ©duite que les cellules normales. Le rĂŽle anti-tumoral de l’autophagie est suggĂ©rĂ© par son implication dans la rĂ©duction de l’instabilitĂ© chromosomique, de la prolifĂ©ration et de l’inflammation des cellules tumorales. L’autophagie peut aussi ĂȘtre un mĂ©canisme pro-tumoral en permettant la survie des cellules tumorales exposĂ©es Ă  des variations de leur microenvironnement (hypoxie, carence nutritionnelle
). Le processus autophagique est induit en rĂ©ponse Ă  divers traitements anti cancĂ©reux. Cette rĂ©ponse peut s'avĂ©rer ĂȘtre un mĂ©canisme permettant la survie des cellules, ou favorisant et amplifiant la mort induite par ces traitements.

RÎle protecteur dans les maladies neurodégénératives

Une caractĂ©ristique commune Ă  de nombreuses maladies neurodĂ©gĂ©nĂ©ratives est l’accumulation de protĂ©ines mutĂ©es ou toxiques et leur agrĂ©gation dans le cytoplasme. Ces maladies sont dĂ©signĂ©es sous le terme de « protĂ©inopathies Â» et comprennent notamment la maladie d’Huntington, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Machado-Joseph (SCA-3)

Ces agrĂ©gats de protĂ©ines anormales se formeraient, par exemple, suite Ă  une diminution de l’activitĂ© du protĂ©asome. Leur prĂ©sence entraĂźne une augmentation de cette autophagie induite qui, dans les premiers stades de la maladie, est assez efficace pour assurer leur Ă©limination. Cependant, Ă  un stade plus avancĂ©, l’autophagie induite n’est plus suffisante, et des inclusions protĂ©iques se forment dans les cellules ; la stimulation de l’autophagie (par un agent pharmacologique) pourrait s’avĂ©rer efficace pour Ă©liminer ces inclusions et ainsi lutter contre la neurodĂ©gĂ©nĂ©rescence.
Dans le cas de la maladie de Machado-Joseph (SCA-3, Spino Cerebellar Ataxia - 3), cette technique de stimulation de l'autophagie est actuellement Ă©tudiĂ©e par les Ă©quipes de Luis Pereira de Almeida, Center for Neurosciences and Cell Biology, University of Coimbra, Largo MarquĂȘs de Pombal, 3004-517 Coimbra, Portugal[1]

Notes et références

Voir aussi

Liens externes


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