Paracetamol

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Paracetamol

Paracétamol

Paracétamol
Représentations plane et 3D du paracétamol
Représentations plane et 3D du paracétamol
Représentations plane et 3D du paracétamol
Général
Nom IUPAC N-(4-hydroxyphényl)éthanamide
Synonymes AcétaminophÚne
4-Acétylaminophénol
p-Acétylaminophénol
No CAS 103-90-2
No EINECS 203-157-5
Code ATC N02BE01
DrugBank DB00316
PubChem 1983
SMILES
InChI
Apparence Poudre blanche, prismes monocliniques â€ą Solution limpide
Propriétés chimiques
Formule brute C8H9NO2  [IsomĂšres]
Masse molaire 151,1626 g∙mol-1
C 63,56 %, H 6 %, N 9,27 %, O 21,17 %,
pKa 9,5
Propriétés physiques
T° fusion 169 Ă  170 Â°C[1]
T° Ă©bullition dĂ©composition >500 Â°C
SolubilitĂ© 14 g/l eau Ă  20 Â°C.
Beaucoup plus soluble dans l'eau chaude
Soluble dans l'acétone, l'éthanol, le méthanol, le diméthylformamide, le dichlorure d'éthylÚne, l'acétate d'éthyle.
Peu soluble dans le chloroforme, l'Ă©ther.
Presqu'insoluble dans l'éther de pétrole, le pentane, le benzÚne.
Masse volumique 1,293 Ă  21 Â°C
T° d’auto-inflammation ≄180 Â°C (inflammation brĂšve sans propagation)
Précautions
Directive 67/548/EEC
Nocif
Xn
Phrases R : 22, 36/38, 52/53,
Phrases S : 26, 37/39, 61,
SIMDUT[3]
Produit non contrÎlé
Classification du CIRC
Groupe 3 : Inclassable quant Ă  sa cancĂ©rogĂ©nicitĂ© pour l'Homme[2]
Écotoxicologie
DL50 2400 mg/kg rat oral.
800 mg/kg souris i.p.
825 mg/kg chien i.v.
LogP 0.49[1]
Classe thérapeutique
Antalgique â€ą AntipyrĂ©tique
Données pharmacocinétiques
BiodisponibilitĂ© Proche de 100 %
MĂ©tabolisme HĂ©patique Ă  95 %
Demi-vie d’élim. 1 Ă  4 heures
Excrétion Urinaire
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale, IV, intrarectale
Grossesse Autorisé
Précautions Toxicité hépatique à fortes doses
Antidote N-acétylcystéine
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

Le paracétamol, aussi appelé acétaminophÚne, est la substance active de nombreuses spécialités médicamenteuses de la classe des antalgiques antipyrétiques non salicylés. Il est indiqué dans le traitement symptomatique de la fiÚvre et des douleurs d'intensité faible à modérée, seul ou en association à d'autres analgésiques. Contrairement aux anti-inflammatoires non stéroïdiens et notamment à l'aspirine, il est dépourvu de propriétés anti-inflammatoires et n'agit pas sur l'agrégation plaquettaire.

Le nom paracétamol vient de la contraction de para-acétyl-amino-phénol. AcétaminophÚne quant à lui provient de N-acétyl-para-aminophénol.

Le paracĂ©tamol est le mĂ©dicament le plus prescrit en France — les trois mĂ©dicaments les plus prescrits sont tous Ă  base de paracĂ©tamol et totalisent plus de 260 millions de doses[4]. Il a l'avantage d'avoir peu de contre-indications, de pouvoir ĂȘtre prescrit Ă  tout Ăąge et d'ĂȘtre dĂ©nuĂ© d'effets indĂ©sirables sĂ©rieux lorsqu'il est utilisĂ© Ă  la posologie recommandĂ©e. En cas de surdosage cependant, le paracĂ©tamol est trĂšs toxique pour le foie et est chaque annĂ©e responsable de dĂ©cĂšs par hĂ©patite fulminante[note 1].

Sommaire

Historique

Les premiers antipyrĂ©tiques existent depuis longtemps. Depuis l’AntiquitĂ©, les dĂ©coctions de feuilles de saule sont rĂ©putĂ©es pour leurs vertus contre la fiĂšvre et les douleurs, notamment chez les Égyptiens[5]. Plus tard, vers 400 avant J.-C., Hippocrate, le pĂšre fondateur de la mĂ©decine et selon qui « la nature est le mĂ©decin des malades Â», recommandait une tisane de feuilles de saule pour soulager les douleurs de l’accouchement et faire baisser la fiĂšvre[5]. Les Romains connaissaient aussi ses propriĂ©tĂ©s (— le nom latin du saule est salix). Cette utilisation s’est poursuivie de maniĂšre empirique jusqu’au XVIIIe siĂšcle.

Les antipyrĂ©tiques utilisĂ©s Ă  cette Ă©poque Ă©taient des prĂ©parations Ă  partir de composĂ©s naturels d'Ă©corces de cinchona[6] dont dĂ©rive la quinine, ou Ă  partir de salicylate contenu dans l'Ă©corce de saule. L'Ă©corce de cinchona devint rare et chĂšre et le besoin de trouver des substituts apparut. Harmon Northrop Morse synthĂ©tisa dĂšs 1878 une substance baptisĂ©e acĂ©tylaminophĂ©nol[7], mais c'est seulement cinquante ans plus tard qu'elle fut commercialisĂ©e comme mĂ©dicament sous le nom de paracĂ©tamol. À cette Ă©poque, d'autres produits sont utilisĂ©s comme remĂšde contre la douleur et la fiĂšvre : en 1897, l'aspirine est synthĂ©tisĂ©e par Felix Hoffmann et connaĂźt un grand succĂšs. L'acĂ©tanilide (1886) et la phĂ©nacĂ©tine (1887) sont aussi utilisĂ©s jusqu'Ă  se rĂ©vĂ©ler ĂȘtre des produits dotĂ©s d'effets secondaires graves et que les inconvĂ©nients de l'aspirine commencent Ă  ĂȘtre connus. Le paracĂ©tamol rĂ©apparaĂźt alors et les premiĂšres Ă©tudes sur les propriĂ©tĂ©s antipyrĂ©tique et antalgique du paracĂ©tamol sont conduites Ă  la fin du XIXe siĂšcle.

En 1886, le professeur Adolf Kussmaul de l'universitĂ© de Strasbourg Ă©tudie l'effet antiparasitaire du naphtalĂšne. Ses deux jeunes assistants Arnold Cahn et Paul Hepp, Ă  court de produit pour les expĂ©riences, dĂ©cident de se ravitailler auprĂšs d'un pharmacien de Strasbourg qui leur donne par erreur de l'acĂ©tanilide Ă  la place du naphtalĂšne. En reprenant leur Ă©tude, ils sont intriguĂ©s par les effets antipyrĂ©tiques obtenus par ce nouveau produit. C'est donc grĂące Ă  une erreur providentielle que les propriĂ©tĂ©s de l'acĂ©tanilide contre la fiĂšvre sont dĂ©couvertes[8] ; ses propriĂ©tĂ©s antalgiques seront dĂ©couvertes un peu plus tard, l'acĂ©tanilide est l'ancĂȘtre du paracĂ©tamol et de la phĂ©nacĂ©tine[9]. Le docteur Hepp a un frĂšre qui travaille pour une petite compagnie (Kalle Co) qui fabrique l’acĂ©tanilide[10]. Il lui propose d'utiliser sa dĂ©couverte et de lancer sur le marchĂ© l’acĂ©tanilide comme antipyrĂ©tique et ainsi concurrencer l'antipyrine et l'acide salicylique. L’acĂ©tanilide devient un mĂ©dicament commercialisĂ© sous le nom d’antifĂ©brine.

À la fin des annĂ©es 1880, l'industrie des colorants avait un dĂ©chet, le paranitrophĂ©nol, avec une structure chimique assez similaire Ă  l'acĂ©tanilide et disponible Ă  bas prix. Carl Duisberg, responsable de la recherche et des brevets chez Bayer AG (Friedrich Bayer & Co), demanda Ă  son Ă©quipe de trouver une exploitation intĂ©ressante pour le paranitrophĂ©nol. Oscar Hinsberg eut l'idĂ©e de le transformer[note 2] en acĂ©tophĂ©nitidine[8]. La dĂ©marche de crĂ©ation de cette substance fut purement commerciale et par chance, des tests montrent qu’elle semble plus puissante que l’antifĂ©brine et provoque moins d’effets indĂ©sirables. Duisberg dĂ©cide de mettre la nouvelle molĂ©cule en production et l’appelle « phĂ©nacĂ©tine Â»[11].

Julius Axelrod démontre en 1948 que l'acétanilide est dégradé dans l'organisme en N-acétyl p-aminophénol (ou paracétamol), métabolite possédant une activité antalgique et mieux toléré que ce que l'on croyait jusqu'alors.

Cependant, l’acĂ©tanilide est trĂšs toxique et de nombreuses recherches se consacrent sur l’élaboration de dĂ©rivĂ©s mieux tolĂ©rĂ©s. Le paracĂ©tamol fut trouvĂ© dans les urines des personnes ayant consommĂ© de la phĂ©nacĂ©tine. En 1889, le scientifique allemand Karl Morner dĂ©couvre qu'un fragment de la phĂ©nacĂ©tine, l'acĂ©taminophĂšne, est un produit efficace contre la douleur et la fiĂšvre. Une Ă©tude mĂ©tabolique de ce mĂ©dicament montre qu'il s'agit d'un mĂ©tabolite dĂ©sĂ©thylĂ© de la phĂ©nacĂ©tine. Cette hypothĂšse fut formulĂ©e dĂšs 1894 mais il fallut attendre les travaux de Lester et Greenberg de l'universitĂ© Yale et ceux de Flinn et Brodie de l'universitĂ© de New York pour obtenir la confirmation de cette hypothĂšse[12]. En 1893, un mĂ©decin allemand, J. von Mering, compare les propriĂ©tĂ©s antalgiques et antipyrĂ©tiques du paracĂ©tamol et de la phĂ©nacĂ©tine ainsi que leurs toxicitĂ©s respectives. Cependant, il tire de cette Ă©tude la conclusion que le paracĂ©tamol est plus nĂ©phrotoxique que la phĂ©nacĂ©tine. Le paracĂ©tamol est alors dĂ©laissĂ© pendant un demi-siĂšcle Ă  la suite de cette erreur. La toxicitĂ© de la phĂ©nacĂ©tine pour le rein sera dĂ©montrĂ©e par la suite, entraĂźnant son retrait du marchĂ©.

En 1946, l’Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs propose une bourse au New York City Department of Health afin d'Ă©tudier les problĂšmes associĂ©s aux agents analgĂ©siques. Bernard Brodie et Julius Axelrod sont dĂ©signĂ©s pour Ă©tudier le lien prĂ©sumĂ© entre les agents non dĂ©rivĂ©s de l'aspirine et le dĂ©veloppement de la mĂ©thĂ©moglobinĂ©mie. En 1948, ils publient leur Ă©tude[13] qui dĂ©montre que l'acĂ©tanilide est dĂ©gradĂ© dans l'organisme en N-acĂ©tyl p-aminophĂ©nol, et que seul ce mĂ©tabolite est actif contre la douleur[14]. Ils dĂ©montrent Ă©galement que l'administration d'acĂ©tanilide est responsable de la formation de mĂ©thĂ©moglobine, mais ils ajoutent que l'agent responsable est peut ĂȘtre la phĂ©nylhydroxylamine, et non pas le paracĂ©tamol comme on le croyait auparavant[15]. Ils suggĂšrent donc aux industriels de remplacer l'acĂ©tanilide, responsable de la mĂ©thĂ©moglobinĂ©mie, par l'acĂ©taminophĂšne[16]. Il y a alors un regain d'intĂ©rĂȘt pour le paracĂ©tamol, du fait de ses propriĂ©tĂ©s antalgiques et antipyrĂ©tiques, et de son apparente bonne tolĂ©rance.

La Food and Drug Administration accorde en 1955 l'autorisation de vente du paracĂ©tamol aux États-Unis. Il est commercialisĂ© pour la premiĂšre fois la mĂȘme annĂ©e par McNeil Laboratories sous le nom de Tylenol Children's Elixir ; c'est un sirop pour enfant contre la fiĂšvre et la douleur, prĂ©sentĂ© dans une boĂźte rouge en forme de camion de pompier[17]. Cette petite entreprise de Pennsylvanie s'est intĂ©ressĂ©e Ă  ce produit car il ne provoque pas de douleurs Ă  l'estomac. Le produit est ensuite devenu populaire chez les adultes pour la mĂȘme raison. En 1956, le paracĂ©tamol est vendu au Royaume-Uni sous le nom de Panadol en dose de 500 mg, produites par Frederick Stearns & Co, une filiale de Sterling Drug Inc. En 1958, apparaĂźt Panadol Elixir, une version destinĂ©e Ă  l'usage des enfants[18]. Le suffixe -dol Ă  la fin du nom du mĂ©dicament provient du latin dolor, qui signifie « douleur Â». En France, le paracĂ©tamol apparaĂźt en 1957 au sein d'un mĂ©dicament Ă  usage pĂ©diatrique, l'Algotropyl, commercialisĂ© par les Laboratoires ThĂ©raplix. Puis la mĂȘme firme pharmaceutique met sur le marchĂ© le Doliprane dĂšs 1961[19]. De nos jours, de nombreux mĂ©dicaments contenant du paracĂ©tamol ont Ă©tĂ© dĂ©veloppĂ©s et commercialisĂ©s dans beaucoup de pays.

Chimie

Une représentation 3D de la molécule de paracétamol, constituée d'un cycle benzénique, substitué par un groupement hydroxyle et par un groupement amide en position para.

Structure et réactivité

Dans les conditions ordinaires, le paracĂ©tamol est une poudre blanche avec un lĂ©ger goĂ»t, soluble[20] dans 70 volumes d'eau, 7 volumes d'alcool Ă  95 %, 13 volumes d'acĂ©tone, 40 volumes de glycĂ©rol ou 50 volumes de chloroforme. Cependant, il est insoluble[20] dans l'Ă©ther et le benzĂšne. Le paracĂ©tamol est stable dans l'eau, mais sa stabilitĂ© diminue en milieu acide ou basique. Les mĂ©langes de paracĂ©tamol sont stables dans des conditions humides. Cependant, les comprimĂ©s qui contiennent de la codĂ©ine ou du stĂ©arate de magnĂ©sium se dĂ©gradent en diacĂ©tyl-p-aminophĂ©nol dans une atmosphĂšre humide[20].

La molécule est constituée d'un cycle benzénique, substitué par un groupement hydroxyle et par un groupement amide en position para. Le paracétamol ne comporte pas de carbone asymétrique et n'a pas de stéréoisomÚre. Un des deux doublets libres de l'atome d'oxygÚne du groupement hydroxyle, le cycle benzénique, le doublet libre de l'atome d'azote et l'orbitale p du carbone du carbonyle forment un systÚme conjugué. Cette conjugaison réduit la basicité des oxygÚnes et de l'azote et rend le groupement hydroxyle plus acide (comme les phénols) car la délocalisation des charges s'effectue sur un ion phénolate.

La prĂ©sence de deux groupements activants rend le cycle hautement rĂ©actif pour une substitution Ă©lectrophile aromatique, les substituants Ă©tant ortho et para directeurs. Toutes les positions du cycle sont plus ou moins activĂ©es de la mĂȘme maniĂšre et il n'y a donc pas de site privilĂ©giĂ© dans le cas d'une substitution Ă©lectrophile. Le paracĂ©tamol est le mĂ©tabolite actif de l'acĂ©tanilide et de la phĂ©nacĂ©tine : le paracĂ©tamol est produit par la dĂ©composition de ces deux produits dans l'organisme. Ces espĂšces chimiques sont de la mĂȘme famille chimique et ont une structure chimique trĂšs proche.

SynthĂšse

SynthĂšse du paracĂ©tamol : l'acylation du para-aminophĂ©nol avec l'anhydride acĂ©tique donne du paracĂ©tamol et de l'acide acĂ©tique.

Le paracĂ©tamol ne comprend pas de centre chiral et n'a aucun stĂ©rĂ©oisomĂšre. La synthĂšse n'a pas besoin d'ĂȘtre stĂ©rĂ©ocontrĂŽlĂ©e et elle est plus simple que les synthĂšses asymĂ©triques d'autres substances pharmaceutiques.

Le paracétamol fut synthétisé pour la premiÚre fois en 1878 par Harmon Northrop Morse. La premiÚre étape est la réduction du para-nitrophénol en para-aminophénol en présence d'étain dans de l'acide acétique glacial[21]. Le para-aminophénol obtenu est ensuite acylé par l'acide acétique pour obtenir du paracétamol. Vignolo simplifia cette synthÚse en utilisant le para-aminophénol comme produit de départ[21]. Une seule étape d'acylation est nécessaire pour obtenir le produit désiré, ce qui raccourcit la synthÚse. Plus tard, Friedlander modifia la synthÚse en faisant l'acylation du para-aminophénol à partir de para-nitrophénol avec de l'anhydride acétique[21] au lieu de l'acide acétique, ce qui donne un meilleur rendement.

Équation de la synthĂšse : C4H6O3 + C6H7NO → C8H9NO2 + CH3COOH

L'intĂ©rĂȘt du paracĂ©tamol a Ă©tĂ© rĂ©duit lors des premiĂšres annĂ©es de commercialisation en raison d'une contamination par le para-aminophĂ©nol Ă  cause du procĂ©dĂ© de fabrication [12]. Cette impuretĂ© Ă©tait, comme l'acĂ©tanilide, mĂ©thĂ©moglobinisante[12].

De nos jours, il existe différentes méthodes de synthÚse industrielle[21], la plupart utilisant l'acylation du para-aminophénol avec de l'anhydride acétique.

Autres dénominations

  • Acetaminophen (nom utilisĂ© dans les pays anglo-saxons)
  • AcĂ©tyl paraminophĂ©nol, AcĂ©tyl-p-amino-phĂ©nol, Hydroxy-4' acĂ©tanilide, Para-acĂ©tamidophĂ©nol, Para-acĂ©tamino-phĂ©nol, N-AcĂ©tyl-para-aminophĂ©nol.

MĂ©canisme d’action et devenir dans l’organisme

MĂ©canisme d’action

Le mĂ©canisme d'action complet du paracĂ©tamol reste inconnu, un siĂšcle aprĂšs sa dĂ©couverte[22]. Cependant, il a Ă©tĂ© dĂ©montrĂ© qu'il agit principalement au niveau du systĂšme nerveux central[23]. Selon une Ă©tude de 2006, le paracĂ©tamol agirait en inhibant au niveau central la production de prostaglandines, impliquĂ©es dans les processus de la douleur et de la fiĂšvre, par le biais d'une action inhibitrice sur l'enzyme prostaglandine H2 synthase (PGHS), qui comporte notamment un site actif « cyclo-oxygĂ©nase Â» (ou COX), cible de la majoritĂ© des AINS, et un site « peroxydase Â» (ou POX), sur lequel agirait le paracĂ©tamol[24]. Le paracĂ©tamol n'aurait pas d'action directe sur le COX-1 et le COX-2[25], les deux formes de COX sur lesquelles agissent les AINS comme l'aspirine ou l'ibuprofĂšne. On soupçonne l'existence d'une nouvelle isoenzyme, le COX-3, sur laquelle agirait spĂ©cifiquement le paracĂ©tamol[26] et qui expliquerait pourquoi le paracĂ©tamol rĂ©duit la fiĂšvre et la douleur tout en Ă©tant dĂ©nuĂ© d'activitĂ© anti-inflammatoire et antiplaquettaire. Pour l'instant, cette hypothĂšse n'a pas Ă©tĂ© prouvĂ©e chez l'homme[23]. D'autres mĂ©canismes d'action ont Ă©tĂ© Ă©voquĂ©s pour expliquer l'activitĂ© analgĂ©sique et antipyrĂ©tique du paracĂ©tamol. Un mĂ©canisme d'action sĂ©rotoninergique central est suspectĂ© depuis quelque temps[27]. Le paracĂ©tamol potentialiserait l'effet des neurones sĂ©rotoninergiques descendants de la moelle Ă©piniĂšre exerçant un contrĂŽle inhibiteur sur les voies de la douleur. Par ailleurs, le paracĂ©tamol pourrait agir en limitant la libĂ©ration de BĂ©ta-endorphines[28].

Les différentes voies d'élimination du paracétamol, avec en haut à gauche la voie principale de la glycuroconjugaison, en haut à droite la sulfoconjugaison, en bas à gauche la voie menant à la N-acétyl p-benzoquinone imine, responsable de la toxicité, et en bas à droite une voie mineure aboutissant au 3-hydroxyparacétamol

Pharmacocinétique

L'absorption du paracĂ©tamol par voie orale est complĂšte et rapide : le maximum de concentration plasmatique est atteint entre 15 minutes (comprimĂ© effervescent) et 30-60 minutes (comprimĂ© et poudre) aprĂšs ingestion.

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. Le paracétamol est métabolisé (c'est-à-dire transformé) essentiellement au niveau du foie. Les deux voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Il existe une voie métabolique, moins importante, catalysée par le Cytochrome p450 (plus précisément par les isoenzymes CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4)[29], qui aboutit à la formation d'un intermédiaire réactif toxique, la N-acétyl p-benzoquinone imine ou NAPQI. Il est normalement rapidement éliminé par réaction avec le glutathion réduit puis évacué dans les urines aprÚs conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique.

L'Ă©limination du paracĂ©tamol est essentiellement urinaire : 90 % de la dose ingĂ©rĂ©e est Ă©liminĂ©e par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguĂ©e (60 Ă  80 %) et sulfoconjuguĂ©e (20 Ă  30 %) et moins de 5 % est Ă©liminĂ© sous forme de paracĂ©tamol. La demi-vie d'Ă©limination est d'environ 2 heures.

Variations physiopathologiques

En cas d'insuffisance rĂ©nale sĂ©vĂšre, avec une clairance de la crĂ©atinine infĂ©rieure Ă  10 mL⋅min-1, l'Ă©limination du paracĂ©tamol et de ses mĂ©tabolites est retardĂ©e. La glycuroconjugaison est immature chez le nourrisson et l'enfant, le paracĂ©tamol est donc essentiellement sulfoconjuguĂ©. Le passage Ă  une voie mĂ©tabolique identique Ă  celle de l'adulte intervient vers 9-12 ans[30].

Galéniques, association et dénominations commerciales

Gélules de paracétamol, l'une des nombreuses formes galéniques proposée en vente dans les pharmacies.

Formes galéniques

Le paracĂ©tamol entre dans la composition d’une soixantaine de spĂ©cialitĂ©s pharmaceutiques et peut se prĂ©senter sous diffĂ©rentes formes ou conditionnements. Le paracĂ©tamol seul est vendu sous de nombreuses formes galĂ©niques[31] comme des comprimĂ©s (Doliprane, Efferalgan, Tylenol), des comprimĂ©s effervescents (Claradol, Doliprane, Panadol, Efferalgan), des gĂ©lules (Dafalgan), du sirop (Oralgan), des suspensions buvables, des suppositoires pour adultes (Dafalgan, Doliprane, Dolko) ou enfants, ou des lyophilisats (Paralyoc). Il est aussi disponible sous forme intraveineuse (Perfalgan).

Association

Le paracĂ©tamol peut ĂȘtre associĂ© Ă  d'autres antalgiques au sein d'un mĂȘme mĂ©dicament, dans le but principal d'amĂ©liorer l'efficacitĂ© globale et d'optimiser le rapport bĂ©nĂ©fice/risque en diminuant les posologies, mais aussi afin d'allonger la durĂ©e d'action, d'Ă©largir le spectre d'efficacitĂ©, de diminuer l'accoutumance, d'amĂ©liorer l'observance et de minimiser le risque d'usage dĂ©tournĂ©. Le but des associations de mĂ©dicaments Ă©tant de produire des interactions pharmaceutiques bĂ©nĂ©fiques, c'est-Ă -dire une synergie, permettant d'augmenter l'efficacitĂ© et d'amĂ©liorer la tolĂ©rance tout en utilisant les doses les plus faibles possibles. L'association doit permettre d'Ă©largir le spectre d'efficacitĂ© en combinant des antalgiques agissant simultanĂ©ment sur des cibles diffĂ©rentes, mais impliquĂ©s dans des mĂ©canismes physiopathologiques identiques[32].

Le paracĂ©tamol est utilisĂ© en association avec d'autres substances actives pour profiter de ses propriĂ©tĂ©s antalgiques et antipyrĂ©tiques. L'un des problĂšmes des associations est l'accumulation des effets secondaires ; cependant, le paracĂ©tamol Ă©tant trĂšs bien tolĂ©rĂ©, il est particuliĂšrement intĂ©ressant dans le cadre des associations, et c'est pourquoi les laboratoires pharmaceutiques ont dĂ©veloppĂ© de trĂšs nombreuses formules comprenant du paracĂ©tamol. Un dĂ©rivĂ© lipidique, le palmitostĂ©arate de glycĂ©rol atomisĂ© est parfois ajoutĂ© aux mĂ©langes pour masquer le goĂ»t du paracĂ©tamol[33].

DĂ©nominations commerciales

Le paracĂ©tamol non associĂ© est vendu en nom gĂ©nĂ©rique ou sous de nombreuses marques dont certaines trĂšs connues :

On le retrouve associĂ© Ă  d'autres substances actives dans certains remĂšdes contre les Ă©tats grippaux (Actifed, Dolirhume, Humex Rhume, RhinofĂ©bral), oĂč il est efficace Ă  la fois sur la fiĂšvre et la douleur. Il est parfois mĂ©langĂ© avec de la cafĂ©ine (Claradol cafĂ©inĂ©, Exidol, Theinol), substance qui pourrait augmenter son effet analgĂ©sique, mais cette notion reste trĂšs controversĂ©e[34],[35],[36]. Il peut Ă©galement ĂȘtre associĂ© Ă  d'autres antalgiques tels que l'aspirine (NovacĂ©tol) et on le retrouve souvent associĂ© Ă  un opiacĂ© faible comme la codĂ©ine (Efferalgan codĂ©inĂ©, Codoliprane) ou le dextropropoxyphĂšne (Dialgirex, Di-antalvic) ce qui permet d'augmenter son action antalgique et de traiter les douleurs moyennes ou fortes[37]. L'efficacitĂ© clinique antalgique (en termes de synergie de l'analgĂ©sie) de l'association paracĂ©tamol + dextropropoxyphĂšne reste mal Ă©valuĂ©e (Ă  la diffĂ©rence de celle utilisant la codĂ©ine). Pour l'instant, il n'a pas Ă©tĂ© dĂ©montrĂ© que l'association paracĂ©tamol + dextropropoxyphĂšne est supĂ©rieure au paracĂ©tamol seul[38]. L'association au tramadol est Ă©galement utilisĂ©e (Ixprim, Zaldiar), avec 37,5 mg de tramadol et 325 mg de paracĂ©tamol par comprimĂ©, ce qui permettrait d'obtenir une efficacitĂ© antalgique Ă©quivalente Ă  50 mg de tramadol mais avec une meilleure tolĂ©rance. L'association du paracĂ©tamol avec un opiacĂ© peut poser des problĂšmes de dĂ©pendance et de dĂ©tournement d'usage.

Indications, posologie et informations pratiques

ComprimĂ©s de 500 mg

Indications

Le paracĂ©tamol est utilisĂ© pour[39] :

  • Le traitement symptomatique des douleurs aiguĂ«s ou chroniques, d'intensitĂ© lĂ©gĂšre Ă  modĂ©rĂ©e[40]. Il s’agit d’un antalgique de palier 1 selon la classification de l’OMS[41]. Il peut ĂȘtre utilisĂ© seul ou en association avec d'autres antalgiques (codĂ©ine, dextropropoxyphĂšne, tramadol), il rentre alors dans la classification des antalgiques de palier 2 indiquĂ©s dans les douleurs d’intensitĂ© modĂ©rĂ©e Ă  intense et/ou ne rĂ©pondant pas Ă  l’utilisation d’antalgiques pĂ©riphĂ©riques seuls.
  • Le traitement symptomatique de la fiĂšvre, en particulier chez l'enfant chez qui il constitue l'antipyrĂ©tique de premiĂšre intention[40],[42].

Posologie

La dose ou posologie maximale peut varier d'un pays Ă  l'autre selon la recommandation des produits de santĂ©. En France, la recommandation est de[43],[39] :

  • Adultes : 500 Ă  1 000 mg par prise, en espaçant les prises de 4 heures minimum. Il n'est gĂ©nĂ©ralement pas nĂ©cessaire de dĂ©passer la dose de 3 g par jour mais exceptionnellement (en cas de douleurs intenses non complĂštement contrĂŽlĂ©es par 3 g par jour, et sur avis mĂ©dical), on peut atteindre un maximum de 4 g par jour (soit 4 × 1 000 mg ou 8 × 500 mg).
  • Enfants : La dose quotidienne recommandĂ©e est de 60 mg/kg/jour, Ă  rĂ©partir en 4 ou 6 prises, soit environ 15 mg/kg toutes les 6 heures ou 10 mg/kg toutes les 4 heures. La dose maximale est de 80 mg/kg/jour chez l'enfant de moins de 38 kg selon les recommandations officielles en France.

Informations pratiques

  • Peut ĂȘtre dĂ©livrĂ© en pharmacie sans ordonnance ou sur prescription mĂ©dicale.
  • En cas d'oubli de la derniĂšre prise, on peut reprendre le mĂ©dicament aussitĂŽt puis continuer selon la posologie prescrite, mais en respectant un intervalle de 4 heures entre chaque prise.
  • Les comprimĂ©s sont Ă  avaler tels quels avec une boisson comme par exemple de l'eau, du lait ou un jus de fruit.

Contre indication, précaution d'emploi et effets indésirables

Contre-indications

Les contre-indications absolues sont[39] l'hypersensibilité au paracétamol, l'insuffisance hépatocellulaire sévÚre et la porphyrie.

On peut retrouver de l'aspartame dans certaines formes commerciales ; dans ce cas le mĂ©dicament est contre-indiquĂ© en cas de phĂ©nylcĂ©tonurie.

Précautions d'emploi

Le paracĂ©tamol est autorisĂ© en cas de grossesse et d'allaitement. Il ne provoque pas d'effets tĂ©ratogĂšnes ou fƓtotoxiques durant la grossesse[39]. Pendant la pĂ©riode d'allaitement, le paracĂ©tamol passe dans le lait maternel. Toutefois, les quantitĂ©s excrĂ©tĂ©es dans la lactation sont infĂ©rieures Ă  2 % de la quantitĂ© ingĂ©rĂ©e et le paracĂ©tamol n'est donc pas contre-indiquĂ© pendant la pĂ©riode d'allaitement[39]. Il pourrait exister une relation entre la prise de paracĂ©tamol pendant la grossesse et plus spĂ©cialement au cours du premier trimestre, et le risque pour les enfants de souffrir de problĂšmes respiratoires ou d'asthme avant l'Ăąge de 7 ans [44]

À part avec certains anticoagulants oraux et les sĂ©trons (antiĂ©mĂ©tiques), il n'y a aucune interaction mĂ©dicamenteuse particuliĂšre rĂ©pertoriĂ©e pour le paracĂ©tamol.

  • Anticoagulant oral : Le paracĂ©tamol, utilisĂ© Ă  des doses supĂ©rieures Ă  3 g par jour, pendant plus de 4 jours consĂ©cutifs, pourrait potentialiser l'activitĂ© anticoagulante des Anti-Vitamine K (AVK)[39]. Dans ce cas, une surveillance de l'INR serait recommandĂ©e[45],[46].
  • SĂ©trons: une compĂ©tition existe entre le paracĂ©tamol et l'odansĂ©tron notamment, ayant pour effet de diminuer l'efficacitĂ© antalgique du paracĂ©tamol.[47]

La prise de paracétamol peut fausser[39] le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique, ainsi que le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase.

Il n'y a aucune interaction alimentaire rapportée pour le paracétamol[39].

Pour éviter tout risque de surdosage, il faut vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autres médicaments pris de façon concomitante.

Effets indésirables

Habituellement le paracĂ©tamol est trĂšs bien tolĂ©rĂ© lorsqu'il est pris Ă  des doses thĂ©rapeutiques[48]. Des effets indĂ©sirables ont nĂ©anmoins Ă©tĂ© rapportĂ©s sans que l'imputabilitĂ© (le fait que l'effet indĂ©sirable soit bien causĂ© par le mĂ©dicament) ait Ă©tĂ© Ă©tablie la plupart du temps. Les principaux effets indĂ©sirables retrouvĂ©s dans la littĂ©rature sont :

Chez le trÚs jeune enfant, l'administration de paracétamol pourrait augmenter le risque de survenue d'un asthme[69].

Devant l'apparition d'un effet indĂ©sirable, il est nĂ©cessaire d'arrĂȘter le mĂ©dicament incriminĂ© et de consulter son mĂ©decin.

Surdosage

Le paracétamol est un médicament utilisé couramment et disponible dans les pharmacies. Les cas de surdosage sont courants et ont des conséquences graves.

Dose toxique

La dose toxique du paracĂ©tamol est hautement variable selon les individus. En une prise unique, elle est de l'ordre de 10 g ou 125 mg/kg chez l'adulte et de 100 Ă  150 mg/kg chez l'enfant[70],[71].

Le paracĂ©tamol peut ĂȘtre toxique pour le foie, mĂȘme Ă  des doses thĂ©rapeutiques, soit 4 g/24 h, chez des patients prĂ©sentant un alcoolisme chronique qui provoque une induction enzymatique et une diminution des rĂ©serves de glutathion. Par contre seuls quelques rapports font Ă©tat d’une toxicitĂ© du paracĂ©tamol lors de situations diminuant les rĂ©serves de glutathion, comme une infection par le VIH, une hĂ©patite chronique C ou une cirrhose hĂ©patique par exemple[72]. Ainsi, des dĂ©cĂšs ont eu lieu aprĂšs une ingestion de doses thĂ©rapeutiques de paracĂ©tamol chez des patients prĂ©sentant prĂ©alablement un foie malade[73],[74],[75],[76].

Depuis que le paracĂ©tamol est mĂ©langĂ© avec d'autres mĂ©dicaments, il est important de bien prendre en compte cet apport supplĂ©mentaire de paracĂ©tamol dans le calcul de la dose toxique. Les prises de paracĂ©tamol doivent toujours ĂȘtre espacĂ©es de 4 heures au minimum. Pour Ă©viter le surdosage, il est utile de discuter avec un pharmacien pour connaĂźtre les mĂ©dicaments contenant du paracĂ©tamol ou bien de regarder la composition des mĂ©dicaments pour dĂ©tecter la prĂ©sence de paracĂ©tamol.

Risques et tableau clinique

Une des Ă©tapes de l'Ă©limination du paracĂ©tamol produit une molĂ©cule toxique, la N-acĂ©tyl p-benzoquinone imine (ou NAPQI), via les cytochromes P450 (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4). Ce mĂ©tabolite peut provoquer la mort des cellules hĂ©patiques. Il est Ă©liminĂ©, dans le foie, par une rĂ©action avec le glutathion (donneur de SH) qui capte les radicaux. Aux doses thĂ©rapeutiques recommandĂ©es, la NAPQI est Ă©liminĂ©e par l'organisme et ne reprĂ©sente pas un danger. Par contre, lorsque la dose de paracĂ©tamol est trop importante, la NAPQI est produite en grande quantitĂ©, les rĂ©serves de glutathion s'Ă©puisent et le foie n'arrive plus Ă  l'Ă©liminer ; il subira des dommages plus ou moins importants selon la quantitĂ© de paracĂ©tamol absorbĂ©e. Un risque accru de toxicitĂ© est provoquĂ© par un manque de glutathion (malnutrition, anorexie, Ă©ventuellement maladies du foie) et/ou une formation accrue du mĂ©tabolite toxique.

Le surdosage en paracĂ©tamol peut ainsi entraĂźner une hĂ©patite avec de graves lĂ©sions du foie (cytolyse hĂ©patique), conduisant Ă  une nĂ©crose dans les cas extrĂȘmes. Les consĂ©quences d'un surdosage sont graves, parfois mortelles. Les dommages causĂ©s au foie sont irrĂ©versibles, une greffe de foie devenant nĂ©cessaire lorsque les dommages sont trĂšs importants. La NAPQI entraĂźne la crĂ©ation d'adduits fixĂ©s aux protĂ©ines hĂ©patiques, dĂ©gradation des lipides membranaires, perturbations de l'homĂ©ostasie calcique, provoquant une nĂ©crose et une hĂ©patite cytolytique. Le rein est touchĂ© par le mĂȘme mĂ©canisme.

La toxicitĂ© sur le foie est prĂ©dictible Ă  l'aide de deux paramĂštres : la dose ingĂ©rĂ©e et le taux plasmatique du paracĂ©tamol (ou paracĂ©tamolĂ©mie). Les prises intentionnellement abusives de paracĂ©tamol peuvent ĂȘtre dĂ©tectĂ©es rapidement et les dommages peuvent ĂȘtre limitĂ©s par l’administration de N-acĂ©tylcystĂ©ine. Ce n’est pas le cas de surdosages non intentionnels et chroniques qui se dĂ©tectent plus tardivement alors que des dommages importants ont dĂ©jĂ  pu se produire.

De plus, il est possible de calculer la demi-vie d'Ă©limination du paracĂ©tamol. Dans les cas d'intoxication, la nĂ©crose hĂ©patique empĂȘche l'Ă©limination et la demi-vie augmente. Une demi-vie supĂ©rieure Ă  quatre heures tĂ©moigne d'une hĂ©patite. Une demi-vie supĂ©rieure Ă  douze heures indique une insuffisance hĂ©pato-cellulaire.

Les individus qui ont pris trop de paracĂ©tamol n'ont gĂ©nĂ©ralement pas de symptĂŽmes pendant les vingt-quatre premiĂšres heures[77]. Bien que des nausĂ©es ou des vomissements apparaissent en premier, ces symptĂŽmes disparaissent aprĂšs quelques heures. Les sujets se sentent mieux et croient que le pire est passĂ©. Si la dose absorbĂ©e est toxique, aprĂšs cette pĂ©riode de bien-ĂȘtre, le sujet a une dĂ©faillance hĂ©patique. Dans les cas extrĂȘmes, le sujet tombe dans le coma avant d'avoir une dĂ©faillance du foie[77].

Les enfants supportent mieux le paracĂ©tamol, car ils possĂšdent un foie et des reins plus larges par rapport Ă  la taille de leur corps, et ils sont plus tolĂ©rants Ă  ce produit[78]. La demi-vie sera plus importante chez l’enfant qui possĂšde des capacitĂ©s de glucuronoconjugaison infĂ©rieures Ă  celles de l’adulte[31]. Les preuves Ă  l'heure actuelle sont insuffisantes pour conclure que l'utilisation rĂ©guliĂšre de paracĂ©tamol est associĂ© Ă  un risque accru d'insuffisance rĂ©nale chronique[25].

Prise en charge

Toute personne ayant ingĂ©rĂ© une dose supĂ©rieure Ă  la dose toxique thĂ©orique ou ayant ingĂ©rĂ©e une dose inconnue supposĂ©e supĂ©rieure, doit ĂȘtre immĂ©diatement transfĂ©rĂ©e dans un service d'urgences hospitalier.

L'absorption du paracĂ©tamol par voie gastro-intestinale est complĂšte au bout de deux heures en conditions normales, donc une dĂ©contamination gastro-intestinale n'est utile que pendant ce laps de temps. L'absorption du paracĂ©tamol peut ĂȘtre retardĂ©e en cas d'ingestion de nourriture. L'absorption est plus rapide lorsque le paracĂ©tamol est sous forme soluble que sous la forme solide.

Le lavage gastrique n'est pas recommandĂ©[39], tout comme les vomissements provoquĂ©s, par l'utilisation d'un vomitif[79]. Le sirop d'ipĂ©ca doit notamment ĂȘtre considĂ©rĂ© comme obsolĂšte[80].

Le charbon activĂ©, qui rĂ©duit l'absorption digestive du paracĂ©tamol et prĂ©sente moins de risques que le lavage gastrique, est indiquĂ© uniquement lorsque la quantitĂ© de paracĂ©tamol absorbĂ©e est potentiellement mortelle et que l'ingestion a eu lieu moins d'une heure avant[81]. Dans ce cas, on recommande une dose unique de 1 Ă  2 g/kg d'une suspension aqueuse de charbon actif (Carbomix ou Toxicarb) administrĂ©e par voie orale[29]. Auparavant, les mĂ©decins Ă©taient rĂ©ticents Ă  administrer du charbon activĂ© puisqu’en cas de surdosage, celui-ci peut absorber aussi l'antidote et donc diminuer son efficacitĂ©. Mais des Ă©tudes ont montrĂ© que l'adsorption d'une partie de la N-acĂ©tylcystĂ©ine orale par le charbon activĂ© n'a pas de consĂ©quences significatives[39], l'une d'entre elles a dĂ©terminĂ© que seulement 39 % de la N-acĂ©tycystĂ©ine est absorbĂ©e lorsqu'elle est administrĂ©e en mĂȘme temps que le charbon[82]. Sinon, l'utilisation d'acĂ©tylcystĂ©ine par voie intraveineuse est efficace en combinaison avec du charbon activĂ©. S'il est prĂ©vu de donner la N-acĂ©tylcystĂ©ine par voie orale, il est recommandĂ© de diffĂ©rer le traitement de une Ă  deux heures aprĂšs l'administration de charbon activĂ©[29].

En pratique clinique, la prise en charge est la suivante : recherche d'intoxications associĂ©es[83], prise des signes vitaux (pouls, pression artĂ©rielle, tempĂ©rature, score de Glasgow, frĂ©quence respiratoire) et prĂ©lĂšvement veineux (paracĂ©tamolĂ©mie, transaminases, taux de prothrombine, crĂ©atinine, ionogramme)[83], pose d'une voie veineuse pĂ©riphĂ©rique avec une solution polyionique type B26 : 2 l/24 h[83], charbon activĂ© si la prise est infĂ©rieure Ă  2 heures[83]. Puis l'administration de N-acĂ©tylcystĂ©ine dĂ©pend de la dose ingĂ©rĂ©e :

  • En cas de dose ingĂ©rĂ©e connue infĂ©rieure Ă  la dose toxique minimale, il n'y a pas de traitement nĂ©cessaire car pas d'intoxication sĂ©rieuse[29].
  • Si la dose supposĂ©e ingĂ©rĂ©e est infĂ©rieure Ă  8 grammes, l’administration est guidĂ©e par la paracĂ©tamolĂ©mie et le dĂ©lai Ă©coulĂ© depuis la prise de paracĂ©tamol. Le choix du traitement est dĂ©terminĂ© selon les abaques de Prescott (ou nomogramme de Rumack-Matthew)[84].
  • Si la dose supposĂ©e ingĂ©rĂ©e est supĂ©rieure Ă  8 grammes, l’administration de N-acĂ©tylcystĂ©ine est immĂ©diate, « Ă  l'aveugle Â», sans attendre les rĂ©sultats du taux plasmatique de paracĂ©tamol[84]. Quatre heures au minimum aprĂšs l'ingestion, il faut dĂ©terminer la paracĂ©tamolĂ©mie et la rapporter aux abaques de Prescott. Si le taux se situe en-dessous de la « ligne de traitement Â», on peut arrĂȘter le traitement. Si le taux est au-dessus, il faut le continuer et l'appliquer entiĂšrement. Chez les patients Ă  risque (affection hĂ©patique, alcoolisme chronique, induction du mĂ©tabolisme hĂ©patique, malnutrition), il convient d'appliquer le schĂ©ma complet mĂȘme en cas de dose plus faible[29]. Le nomogramme ne peut pas ĂȘtre utilisĂ© si le moment de l'ingestion est inconnu, s'il y a eu plusieurs ingestions ou s'il y a des facteurs de risque[29].

Le transfert en unité de réanimation est indiqué en cas de troubles hémodynamiques, neurologiques, respiratoires, de co-intoxication avec une substance exigeant une prise en charge en réanimation, d'hépatite cytolytique grave, et a fortiori, d'insuffisance hépatique[83]. En fin de traitement il faut contrÎler le taux de prothrombine, les transaminases, la créatinine et la glycémie[83]. La sortie est possible si la paracétamolémie arrive dans les zones non toxiques, en l'absence de toxiques associés et aprÚs accord du psychiatre (en cas d'intoxication volontaire)[83].

La N-acétylcystéine

La N-acétylcystéine utilisée principalement comme mucolytique en vente en pharmacie, est aussi utilisé comme antidote dans les intoxications au paracétamol.

En cas de surdose de paracĂ©tamol, pendant quelques 8 Ă  10 heures qui suivent l'absorption, le glutathion ne va ĂȘtre consommĂ© que progressivement et sa disparition peut ĂȘtre palliĂ©e par l'administration de diverses molĂ©cules comportant un groupe SH telles la mĂ©thionine ou la cystĂ©amine ou la N-acĂ©tylcystĂ©ine. De fait, ces produits ont maintenant clairement dĂ©montrĂ© qu'ils permettent de prĂ©venir la nĂ©crose hĂ©patique par le paracĂ©tamol.

Dans les surdosages, la N-acĂ©tylcystĂ©ine est utilisĂ©e pour renforcer les dĂ©fenses de l'organisme vis-Ă -vis des mĂ©tabolites toxiques et est un prĂ©curseur du glutathion. La N-acĂ©tylcystĂ©ine est un produit qui rĂ©duit la toxicitĂ© du paracĂ©tamol en substituant du glutathion comme rĂ©ducteur des radicaux ; le groupement thiol permet de rĂ©duire le mĂ©tabolite toxique et rĂ©agit pour dĂ©toxifier le paracĂ©tamol[29], c'est-Ă -dire Ă©liminer le mĂ©tabolite toxique. Elle permet de pallier l'insuffisance du glutathion et de rĂ©duire le risque de toxicitĂ© sur le foie si elle est absorbĂ©e moins de 8 heures aprĂšs l'ingestion du paracĂ©tamol[29]". AprĂšs 8 heures, une sĂ©rie d'Ă©vĂšnements toxiques dans le foie commence et le risque de nĂ©crose hĂ©patique et de dĂ©cĂšs augmente de façon critique. Bien que la N-AcĂ©tylcysteine soit plus efficace lorsqu'elle est administrĂ©e tĂŽt, le produit a cependant des effets bĂ©nĂ©fiques jusqu'Ă  48 heures aprĂšs l'ingestion[85]. Elle n'endommage pas les cellules et peut ĂȘtre excrĂ©tĂ©e sans danger.

La N-acĂ©tylcystĂ©ine s'administre comme antidote soit par voie buccale (Fluimucil granulĂ© ou Mucomyst solutĂ©, disponibles en pharmacie), soit en perfusion intraveineuse (Fluimucil 20 % (Inpharzam), amp. Ă  25 mL, 1 g = 5 mL). Aux États-Unis, l'administration orale est la mĂ©thode de rĂ©fĂ©rence alors qu'en Europe, l'administration par voie intraveineuse est prĂ©fĂ©rĂ©e[29]. L'acĂ©tylcystĂ©ine par voie orale peut entraĂźner Ă  cause de son goĂ»t et de son odeur soufrĂ©e, des vomissements et des nausĂ©es. Par voie intraveineuse, surtout en cas de perfusion trop rapide, elle peut entraĂźner des rĂ©actions anaphylactoĂŻdes[39]. Le choix de la voie d’administration, orale ou intraveineuse, dĂ©pend avant tout de l’existence ou non de vomissements[86].

Il existe trois schĂ©mas thĂ©rapeutiques diffĂ©rents, un par voie orale, deux par voie veineuse, d'efficacitĂ© Ă©quivalente tant qu'ils sont instaurĂ©s dans les 10 heures suivant l'ingestion[29],[86] :

  1. SchĂ©ma de Prescott[87] (voie veineuse) : dose initiale de charge de 150 mg/kg (dans 200 ml de glucose 5 % sur 15 minutes), puis 50 mg/kg (dans 500 mL de glucose 5 % sur 4 h), puis 100 mg/kg (dans 1 000 mL de glucose 5 % sur 16 h). Dose totale de 300 mg/kg sur une durĂ©e totale de 20 h.
  2. SchĂ©ma de Smilkstein[88],[89] (voie veineuse) : dose initiale de charge de 140 mg/kg (dans 200 ml de glucose 5 % sur 15 minutes), puis 70 mg/kg (dans 100 ml de glucose 5 % sur 15 minutes) toutes les 4 h, Ă  rĂ©pĂ©ter 12 fois. Dose totale de 980 mg/kg sur une durĂ©e totale de 48 h.
  3. SchĂ©ma de Rumack[90] (voie orale) : dose initiale de charge de 140 mg/kg, puis 70 mg/kg toutes les 4 h, Ă  rĂ©pĂ©ter 17 fois. Dose totale de 1 330 mg/kg sur une durĂ©e totale de 68 h.

Si le traitement est commencé plus de 10 heures aprÚs l'ingestion, le schéma d'administration orale de Rumack et le schéma d'administration intraveineuse de Smilkstein donnent de meilleurs résultats que le schéma de Prescott[29].

Comparaison avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens et l'aspirine

Le paracétamol, contrairement à l'aspirine et à l'ibuprofÚne, est dépourvu de propriétés anti-inflammatoires. Il ne fait pas partie de la classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), n'étant pas un bon inhibiteur des COX et notamment de la COX-2. Les AINS eux, ont en commun la propriété de pouvoir diminuer la production des prostanoïdes en inhibant l'activité des deux isoformes de cyclo-oxygénases (COX-1 et COX-2)[91].

En ce qui concerne le traitement de la douleur, l'activitĂ© antalgique du paracĂ©tamol est comparable Ă  celle de l'aspirine, pour des posologies identiques de 1 Ă  3 g/jour et pour des douleurs de causes diverses[91],[31].

Des Ă©tudes renforcent la notion qu’il faut continuer Ă  envisager le paracĂ©tamol comme traitement de premiĂšre intention pour le soulagement de la douleur d’intensitĂ© lĂ©gĂšre Ă  modĂ©rĂ©e[92] d’aprĂšs des Ă©valuations effectuĂ©es relativement Ă  l’innocuitĂ©, Ă  l’efficacitĂ© et au coĂ»t[92]. Le paracĂ©tamol a trĂšs peu d'effets secondaires. Les associations avec d'autres produits, plus puissantes ou mieux adaptĂ©es ne seront envisagĂ©es que dans un second temps, ou dans des cas spĂ©cifiques. Dans les doses recommandĂ©es, le paracĂ©tamol n'irrite pas la paroi de l'estomac, n'affecte pas la coagulation du sang autant que les AINS, et n'affecte pas le fonctionnement du rein. L’utilisation des AINS peut ĂȘtre Ă  l’origine de cas d’hĂ©morragies gastro-intestinales ; le paracĂ©tamol, par contre, n’est pas associĂ© Ă  l’augmentation du risque d’épisodes gastro-intestinaux dans les doses normales. Cependant, certaines Ă©tudes ont montrĂ© que pour des doses Ă©levĂ©es (plus de 2 000 mg par jour) le risque de complications intestinales augmente[93].

Le paracĂ©tamol ne prĂ©sente pas de contre-indications pour les femmes enceintes et n'affecte pas le dĂ©veloppement du fƓtus comme le font les AINS (traitement de la persistance du canal artĂ©riel). L’utilisation des AINS par les femmes enceintes est associĂ©e, de façon importante, Ă  l’hypertension pulmonaire persistante chez les nouveau-nĂ©s[94]. Le paracĂ©tamol est actuellement trĂšs utilisĂ©, notamment en pĂ©diatrie. Il peut ĂȘtre administrĂ© aux enfants car il n'est pas associĂ© au risque du syndrome de Reye pour les enfants possĂ©dant une dĂ©ficience immunitaire. Une Ă©tude clinique faite chez des enfants montre qu'une dose standard d'ibuprofĂšne provoque un plus grand soulagement de la douleur qu'une dose standard de paracĂ©tamol ou de codĂ©ine[95]. Comme les AINS et contrairement aux opiacĂ©s, le paracĂ©tamol n'a pas Ă©tĂ© reconnu comme la cause d'euphories ou de modification d'humeur mais contrairement aux opiacĂ©s, il peut endommager le foie. Le paracĂ©tamol et les AINS prĂ©sentent un faible risque d'assuĂ©tude ou d'addiction, contrairement aux opiacĂ©s.

En ce qui concerne le traitement de la fiÚvre, il ne semble pas exister de différence d'efficacité anti-pyrétique entre le paracétamol et les AINS[91][31]. Concernant l'enfant, deux méta-analyses de 2004[96], [97] retrouvent que l'ibuprofÚne aurait une rapidité d'action légÚrement supérieure au paracétamol. Mais c'est le paracétamol qui permettrait le mieux d'améliorer le confort de l'enfant, notamment au niveau de l'activité et de la vigilance[98]. Au total on peut conclure que chez l'enfant, le paracétamol, l'ibuprofÚne et l'aspirine ont une efficacité antipyrétique identique mais que leurs effets indésirables sont sensiblement différents, ce qui finalement justifie amplement de privilégier le paracétamol en premiÚre intention[99].

Paracétamol et société

Surdosage non volontaire et suicide

Le surdosage non volontaire en paracĂ©tamol est la premiĂšre cause de dĂ©faillance du foie en Angleterre et aux États-Unis[100]. Les intoxications involontaires au paracĂ©tamol reprĂ©sentent tous les ans aux États-Unis plus de 13 000 passages aux urgences, plus de 2 000 hospitalisations et prĂšs de 100 dĂ©cĂšs selon la Food and Drug Administration[101]. Ces chiffres importants sont expliquĂ©s par le fait que de nombreux produits sont disponibles aux États-Unis en vente libre sans ordonnance et contiennent du paracĂ©tamol sans que cela soit indiquĂ© sur la boĂźte, et par le fait que les conditionnements des antalgiques Ă  base de paracĂ©tamol dĂ©passent souvent la dose potentiellement mortelle de 8 grammes par boĂźte. En France dans les annĂ©es 1980, l'Agence du mĂ©dicament, ancien nom de l'Afssaps, avait rĂ©duit le conditionnement des antidouleurs Ă  base de paracĂ©tamol pour qu'ils ne dĂ©passent pas cette dose. Depuis ce changement de conditionnement, les dĂ©cĂšs par intoxication n'ont pas augmentĂ© alors que la consommation n'a pas cessĂ© de croĂźtre. Ainsi en 1990, 177 420 000 boĂźtes de paracĂ©tamol ont Ă©tĂ© vendues en France, et 5 335 intoxications et 6 dĂ©cĂšs ont Ă©tĂ© recensĂ©s. Ces chiffres restent stables depuis cette annĂ©e. En Angleterre, Ă  l'Ă©poque oĂč le conditionnement n'Ă©tait pas limitĂ© Ă  un maximum de 8 grammes, les dĂ©cĂšs Ă©taient compris entre 200 Ă  600 selon les sources, ce qui a menĂ© les autoritĂ©s Ă  adopter des mesures similaires Ă  la France Ă  partir de 1998[102].

Le paracĂ©tamol est parfois utilisĂ© lors de suicides ou de tentatives de suicides. Cependant, plus de la moitiĂ© des morts par surdosages sont des accidents. Les dĂ©faillances hĂ©patiques aiguĂ«s consĂ©cutives Ă  un surdosage non intentionnel donnent souvent des tableaux plus sĂ©vĂšres et ont un pronostic moins bon que chez les patients ayant un surdosage intentionnel. En effet, les victimes d'overdoses accidentelles sont souvent prises en charge plus tard, et les risques sont donc plus Ă©levĂ©s. Cependant, comparĂ©s aux nombres de doses de paracĂ©tamol consommĂ©es chaque jour, les surdosages accidentels ne touchent qu'une minoritĂ© des utilisateurs. En France, les suicides au paracĂ©tamol sont bien moins courants mais aussi plus difficiles Ă  Ă©valuer car il n'existe pas de registre national des intoxications volontaires[103]. Bien que le taux d'intoxication au paracĂ©tamol soit faible par rapport aux millions de tablettes utilisĂ©es chaque annĂ©e, certains auteurs proposent de changer le mode de vente du paracĂ©tamol. Les conditionnements actuels limitent heureusement le risque de surdosages accidentels, la quantitĂ© de paracĂ©tamol par boĂźte a Ă©tĂ© diminuĂ©e et les prescriptions de mĂ©dicaments combinant des narcotiques au paracĂ©tamol ont Ă©tĂ© restreintes pour rĂ©duire les accidents. Les enfants sont victimes de surdoses accidentelles en cas d'absorption massive sous la forme de sirop. Par contre, les formes effervescentes du paracĂ©tamol limitent le risque de prise accidentelle car elles imposent de boire une grande quantitĂ© de liquide et ont un goĂ»t sapide. L'association d'une substance et de son antidote dans le mĂȘme mĂ©dicament permet de diminuer les risques de surdose. Le Paradote est un mĂ©dicament sous forme de tablettes contenant 100 mg de mĂ©thionine et 500 mg de paracĂ©tamol (c'est-Ă -dire 20 % de mĂ©thionine). La mĂ©thionine est utilisĂ©e pour substituer au manque de glutathion et permet de protĂ©ger le foie en cas de surdose.

Chiffre de vente

Paracétamol générique commercialisé sous forme de comprimés.

Le paracĂ©tamol est l'un des mĂ©dicaments les plus vendus dans le monde. Le rapport de 2005 de la Caisse nationale d'assurance maladie[104] trouve qu'en France, la famille de mĂ©dicaments la plus prescrite est celle des antalgiques, qui progresse encore de façon importante (+ 9,2 % par rapport Ă  2004) pour atteindre 340 millions de boĂźtes vendues[105].

On retrouve en tĂȘte de liste des dix mĂ©dicaments les plus prescrits en quantitĂ© en France en 2005 trois antalgiques Ă  base de paracĂ©tamol seul : le Doliprane (1er avec 73,3 millions d'unitĂ©s prescrites en 2005 soit +15,2 % depuis 2004), l'Efferalgan (2e avec 42,5 millions soit +5,8 %) et le Dafalgan (3e avec 35,5 millions soit +11,2 %). Leur classement respectif Ă©tait identique en 2004. Deux antalgiques avec du paracĂ©tamol associĂ© se placent aussi dans les 10 produits les plus prescrits : Propofan (6e avec 14,6 millions d'unitĂ©s prescrites en 2005 soit -5,2 % depuis 2004) et Di-Antalvic (8e avec 12,8 millions soit -0,6 %).

Ce qui signifie que 5 des 8 produits les plus prescrits en France sont des antalgiques contenant du paracĂ©tamol, avec une trĂšs forte progression pour certains comme le Doliprane (+15 %) et Dafalgan (+11 %). Selon le rapport de l'Agence Française de sĂ©curitĂ© sanitaire des produits de santĂ© (AFSSAPS)[106], les prescriptions de paracĂ©tamol en France ont Ă©tĂ© multipliĂ©es par 2 en 10 ans. Cette forte croissance signifie que l'usage de ces antalgiques s'est banalisĂ©, ce qui pourrait ĂȘtre dommageable Ă  terme.

En termes de coĂ»t, le Doliprane qui est la spĂ©cialitĂ© la plus prescrite en quantitĂ©, ne se situe qu'au 15e rang des dĂ©penses (96,3 millions d'euros, en progression de 11,7 % depuis 2004). L'Efferalgan est 42e avec 57,5 millions et +3,0 % et le Dafalgan 52e avec 47,5 millions et +7,9 %. L’ensemble des spĂ©cialitĂ©s Ă  base de paracĂ©tamol seul reprĂ©sente 236 millions d'euros (+12 % depuis 2004) et le 5e rang des dĂ©penses[104].

On peut noter que dans le rĂ©cent rapport de 2006 de la Caisse nationale d'assurance maladie[104] les antalgiques conservent une croissance soutenue (+4 %) et restent en tĂȘte du classement des familles de mĂ©dicaments les plus prescrites, avec 358 millions de boĂźtes prescrites et remboursĂ©es. Ils demeurent les mĂ©dicaments les plus prescrits, avec pour 2006, une croissance qui reste supĂ©rieure Ă  +5 % pour Doliprane et Dafalgan. Les antalgiques Ă  base de paracĂ©tamol seul ou associĂ© reprĂ©sentent 4 des 10 produits les plus prescrits et l'importante baisse du Propofan (-45,8 %) n’est que fictive quand on prend en compte le marchĂ© du groupe gĂ©nĂ©rique correspondant.

Effets sur les animaux

Dans le cas d'une ingestion supposée pour les chats ou d'une surdose pour les chiens, il est important de consulter un vétérinaire immédiatement pour une désintoxication[107].

Le paracĂ©tamol est une substance extrĂȘmement toxique pour les chats qui ne doivent en absorber dans aucun cas. Les chats ne possĂ©dant pas l'enzyme glucuronyl transferase, de petites quantitĂ©s peuvent leur ĂȘtre fatales. La toxicitĂ© apparaĂźt pour des doses journaliĂšres aussi faibles que 10 mg/kg[108]. Les symptĂŽmes initiaux sont le vomissement, la salivation et la dĂ©coloration de la langue et des gencives. Au bout de deux jours, les dommages corporels sont Ă©vidents et apparaĂźt une jaunisse. Contrairement Ă  ce qui se passe chez l'homme, ce ne sont pas les dommages hĂ©patiques qui causent la mort mais c'est la production de mĂ©thĂ©moglobine et de corps de Heinz dans les globules rouges qui empĂȘche le transport de l'oxygĂšne dans le sang, provoquant une mort par asphyxie. Des traitements efficaces sont possibles pour les faibles doses mais ils doivent ĂȘtre administrĂ©s trĂšs rapidement.

Pour les chiens, le paracĂ©tamol est un antalgique utile avec un bon rĂ©sultat en matiĂšre d'efficacitĂ©, qui cause moins d'ulcĂšres gastriques que les anti-inflammatoires non stĂ©roĂŻdiens. Mais il ne doit ĂȘtre administrĂ© que sur les conseils d'un vĂ©tĂ©rinaire. En effet, le surdosage, potentiellement mortel, est rapidement atteint mĂȘme avec des faibles doses. L'hĂ©patotoxicitĂ© peut survenir Ă  partir de 100 mg/kg et une mĂ©thĂ©moglobinĂ©mie Ă  partir de 200 mg/kg[108].

Le paracétamol est létal pour certains serpents et son utilisation dans le but de contrÎler la prolifération du serpent brun arboricole (Boiga irregularis) dans l'ßle de Guam à l'aide de fausses souris imprégnées a été validée lors d'une étude[109].

Effets sur l'environnement

D'aprĂšs une Ă©tude[110], le paracĂ©tamol pourrait se transformer en produit toxique, lorsque les usines de traitement des eaux usĂ©es utilisent le procĂ©dĂ© de javellisation. Le paracĂ©tamol se transformerait, sous l’action de l’ion hypochlorite ClO-, en N-acĂ©tyl-p-benzoquinone imine et en 1,4-benzoquinone. La premiĂšre molĂ©cule est toxique pour le foie tandis que la seconde est suspectĂ©e d’ĂȘtre gĂ©notoxique et mutagĂšne. Des Ă©tudes supplĂ©mentaires doivent ĂȘtre effectuĂ©es pour savoir quelle est la concentration de ces substances Ă  la sortie des eaux usĂ©es et pour connaĂźtre la persistance de ces produits dans l’environnement.

Anecdote

Le 30 septembre 1982, la premiĂšre victime d'une sĂ©rie macabre meurt Ă  Chicago aprĂšs avoir absorbĂ© une capsule d'acĂ©taminophĂšne (commercialisĂ© sous le nom de Extra Strength Tylenol). Au total, sept personnes furent victimes de cet empoisonnement aux États-Unis[111],[112]. Ces capsules contenaient en fait du cyanure en quantitĂ© suffisamment importante pour ĂȘtre lĂ©tale pour un adulte. La sociĂ©tĂ© Johnson-Johnson proposa alors d'Ă©changer toutes les capsules de Tylenol en circulation par des tablettes solides de Tylenol. Dans cette affaire, la sociĂ©tĂ© eut une perte d'un million de dollars et fut condamnĂ©e Ă  payer de lourdes indemnitĂ©s aux victimes. Le responsable n'a jamais Ă©tĂ© arrĂȘtĂ© et cette affaire reste un mystĂšre[113].

Notes

  1. ↑ Voir le chapitre Surdosage non volontaire et suicide pour plus de dĂ©tails
  2. ↑ Transformation en trois Ă©tapes, par rĂ©duction du NO2 en NH2 ; Ă©thylation du groupe OH ; et finalement acylation du groupe NH2
  3. ↑ Des cas d'hĂ©patites aiguĂ«s cytolytiques ont Ă©tĂ© rapportĂ© Ă  des doses thĂ©rapeutiques de paracĂ©tamol chez des sujets ayant une consommation chronique excessive d'alcool et donc un dĂ©ficit en glutathion hĂ©patique ce qui pourrait favoriser la survenue d'une nĂ©crose hĂ©patique sĂ©vĂšre. NĂ©anmoins cette notion est trĂšs controversĂ©e car la plupart de ces cas peuvent ĂȘtre dus Ă  un surdosage non reconnu en paracĂ©tamol
  4. ↑ Une consommation prolongĂ©e de paracĂ©tamol Ă  des doses thĂ©rapeutiques pourrait provoquer une nĂ©phropathie chronique ; mais cette notion n'a jamais Ă©tĂ© confirmĂ©e par la suite

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    « The brown tree snake (Boiga irregularis) is a significant ecological, agricultural, and economic pest on Guam. Acetaminophen has recently been identified as a promising snake toxicant. Subsequent experimentation has shown that acetaminophen-mouse baits are readily consumed by and acutely toxic to brown tree snakes. Â»
     
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Annexes

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Sources et bibliographie

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Liens externes

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  • Paracetamol — Strukturformel Allgemeines Freiname Paracetamol 
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  • Paracetamol — Paracetamol 
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  • paracetamol — [[t]pĂŠÌ±rəsi͟ːtəmɒl[/t]] N VAR (paracetamol is both the singular and the plural form.) Paracetamol is a mild drug which reduces pain and fever. [BRIT] I often take paracetamol at work if I get a bad headache... I took 2 paracetamol 
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