Antibiotique

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Antibiotique

Un antibiotique[1] (du grec anti : « contre Â», et bios : « la vie Â») est une molĂ©cule qui dĂ©truit ou bloque la croissance des bactĂ©ries. Dans le premier cas, on parle d'antibiotique bactĂ©ricide et dans le second cas d'antibiotique bactĂ©riostatique. Un mĂȘme antibiotique peut ĂȘtre bactĂ©riostatique Ă  faible dose et bactĂ©ricide Ă  dose plus Ă©levĂ©e.

Un grand nombre d'antibiotiques sont des molĂ©cules naturelles, fabriquĂ©es par des micro-organismes, des champignons ou d'autres bactĂ©ries. Ces derniers les produisent pour Ă©liminer les bactĂ©ries concurrentes avec lesquelles ils sont en compĂ©tition dans leur biotope. Les antibiotiques agissent de maniĂšre spĂ©cifique sur les bactĂ©ries, en bloquant une Ă©tape essentielle de leur dĂ©veloppement : synthĂšse de leur paroi, de l'ADN, des protĂ©ines, production d'Ă©nergie... Ce blocage se produit lorsque l'antibiotique se fixe sur sa cible, une molĂ©cule de la bactĂ©rie qui participe Ă  l'un de ces processus mĂ©taboliques essentiels. Cette interaction entre l'antibiotique et sa cible est trĂšs sĂ©lective, spĂ©cifique des bactĂ©ries et ces composĂ©s ne sont en gĂ©nĂ©ral pas actifs ni sur les champignons ni sur les virus. Il existe aussi d'autres molĂ©cules actives sur ces autres types d'agents infectieux que l'on 'appelle des antifongiques ou des antiviraux et qui sont distincts des antibiotiques.

Paradoxalement, tout en diminuant dans un premier temps trÚs fortement le risque infectieux, l'usage généralisé, voire abusif de certains antibiotiques, y compris en traitement préventif, curatif ou en complément alimentaire dans l'alimentation animale, dans les piscicultures, en médecine vétérinaire ou encore comme pesticides pour le traitement des végétaux (contre le feu bactérien par exemple) a conduit au développement de population de microbes antibiorésistants et à une augmentation du risque nosocomial, et semble-t-il, à une augmentation significative du risque de contracter certains cancers [2].

Sommaire

Généralités

Historique et importance de la découverte

Depuis l'antiquitĂ© on a pu recourir empiriquement Ă  des moisissures se dĂ©veloppant sur le pain, le soja... pour soigner des infections; c'est cependant aprĂšs l'adoption de la thĂ©orie des germes, puis sous l'impulsion de la thĂ©orie de l'Ă©volution[3], que commence vĂ©ritablement l'histoire de ce qui allait s'appeler les antibiotiques[4] : les micro-organismes ayant Ă©tĂ© identifiĂ©s comme causes de maladies, les scientifiques se mirent Ă  chercher des substances qui pourraient en inhiber, partiellement ou totalement, le dĂ©veloppement. La diffusion des antibiotiques Ă  partir de la fin des annĂ©es 1940 eut un impact considĂ©rable sur la santĂ© des populations, la pratique mĂ©dicale et la recherche scientifique. Leur utilisation en mĂ©decine vĂ©tĂ©rinaire ainsi qu'en agriculture conduisirent Ă  des changements Ă©galement consĂ©quents.

Origine de la dĂ©nomination « antibiotique Â»

Si le terme d’antibiose fut proposĂ© en 1889 par Paul Vuillemin, en opposition au phĂ©nomĂšne de symbiose, pour dĂ©crire le phĂ©nomĂšne d’antagonisme entre deux espĂšces microbiennes, la paternitĂ© du terme antibiotique (sous forme adjective ou substantive) est discutĂ©e : certains en crĂ©ditent RenĂ© Dubos (dĂšs 1940) [5], d’autres Selman A. Waksman (en 1941, suite Ă  sa dĂ©couverte de la streptomycine qualifiĂ©e par lui de « mĂ©dicament antibiotique Â» ; voire dĂšs 1932[6])

Waksman proposa en 1947 les dĂ©finitions suivantes afin de diminuer les ambiguĂŻtĂ©s sur le sens du terme antibiotique :

  • antibiotique : « inhibition de la croissance ou des activitĂ©s mĂ©taboliques de bactĂ©ries ou d’autres micro-organismes par une substance chimique d’origine microbienne Â»
  • une substance antibiotique biochimique ou un antibiotique biochimique : « une substance chimique d’origine microbienne, possĂ©dant des propriĂ©tĂ©s antibiotiques Â» [7], dĂ©finition qui exclut les antibiotiques chimiques contenant de mĂ©taux lourds toxiques (ex : mercurescĂ©ine en solution aqueuse du mercurochrome, ou autres organomercuriels tels que dans l'ancienne formule du mercryl, ou calomel (chlorure mercureux), de moins en moins utilisĂ©s en raison de la toxicitĂ© durable de certains de leurs composants et de leur caractĂšre sensibilisant (Le Mercurochromet, la MercurescĂ©ine sodiquet, le Mercryl laurylĂ© ou mercurobutol, le MerfĂšnet teinture composĂ© de borate de phĂ©nylmercure), le Merseptyl ou le thiomersal (= mercurothiolate de sodium) se sont avĂ©rĂ©s sensibilisants et facteurs de dermatoses [8]

L’apparition d'antibiotique de synthĂšse mena Ă  une nouvelle dĂ©finition Ă©noncĂ©e en 1957 par Turpin et Velu :

« Tout composĂ© chimique, Ă©laborĂ© par un organisme vivant ou produit par synthĂšse, Ă  coefficient chimiothĂ©rapeutique Ă©levĂ© dont l’activitĂ© thĂ©rapeutique se manifeste Ă  trĂšs faible dose, d’une maniĂšre spĂ©cifique, par l’inhibition de certains processus vitaux, Ă  l’égard des virus, des micro-organismes ou mĂȘme de certaines cellules des ĂȘtres pluricellulaires Â» [9]

On relĂšvera dans cette dĂ©finition la mention d’usages Ă  destination non seulement de bactĂ©ries, mais aussi de virus, et mĂȘme d’ĂȘtres pluricellulaires qui pourrait surprendre tant les rĂ©centes campagnes Ă  destination du public — du moins en France — ont rappelĂ© la destination exclusivement antibactĂ©rienne des antibiotiques. De nos jours plusieurs dĂ©finitions coexistent, elles diffĂ©rent par la prĂ©sence ou non des concepts de toxicitĂ© sĂ©lective, d’origine bactĂ©rienne et de limitation de cible aux seules bactĂ©ries.

De maniĂšre simplifiĂ©e un antibiotique sera « une substance chimique organique d’origine naturelle ou synthĂ©tique inhibant ou tuant les bactĂ©ries pathogĂšnes Ă  faible concentration et possĂ©dant une toxicitĂ© sĂ©lective Â» d’un point de vue mĂ©dical ou sera synonyme de substance anti-bactĂ©rienne pour la plupart des microbiologistes ou chimistes[10].

En mĂ©decine humaine, il est possible de voir la dĂ©nomination « antibiotiques anti-fongiques Â» pour des classes pharmaceutiques ayant un spectre d'action large comprenant bactĂ©ries et champignons.

Différence avec les antiseptiques...

Les antiseptiques ne sont pas des antibiotiques. Leur fonction est de tuer un maximum de germes (bactéries, champignons, virus), leur mode d'action n'est pas spécifique, ils ne s'utilisent que localement en application externe et mal employés (trop concentrés par exemple) ils peuvent provoquer des lésions et/ou retarder la cicatrisation.

L’invention des antibiotiques et de leurs usages

Certaines observations, fortuites ou provoquĂ©es, incitĂšrent diffĂ©rents scientifiques Ă  identifier des bactĂ©ries inoffensives qui pourraient s’opposer au dĂ©veloppement de bactĂ©ries pathogĂšnes. En 1877 dĂ©jĂ , Pasteur et Jules Joubert observĂšrent que l’injection Ă  des rats d’une solution contenant de l’anthrax ainsi que diverses bactĂ©ries du sol ne conduisait pas les rats Ă  dĂ©velopper la maladie du charbon. Par ce travail, Pasteur apporta la premiĂšre description claire et univoque de l’antagonisme microbien que d’autres avaient pu indiquer avant lui. En outre, il entrevit les possibilitĂ©s thĂ©rapeutiques de ce phĂ©nomĂšne[11] J.-A. Auzias-Turenne, mort en 1870, avait dĂ©jĂ  prĂŽnĂ© l’utilisation des antagonismes microbiens Ă  des fins thĂ©rapeutiques. Ses idĂ©es Ă  ce sujet se trouvent dans son ouvrage posthume La syphilisation [12].En 1885, Arnaldo Cantani traita des cas de tuberculose pulmonaire par des pulvĂ©risations de Bacterium termo dans les poumons[13]. En 1887, Rudolf Emmerich montra quant Ă  lui que des animaux auxquels on avait prĂ©alablement injectĂ© le streptocoque ne dĂ©veloppaient pas le cholĂ©ra.En 1888 Victor BabeƟ montre que certaines bactĂ©ries saprophytes inhibent le dĂ©veloppement de Mycobacterium tuberculosis[14]. En 1889, Bouchard montra que l’injection de Pseudomonas aeruginosa prĂ©venait le dĂ©veloppement de l’anthrax chez les rats[15].

C’est en 1888 qu’une substance antibactĂ©rienne fut extraite de Bacillus pyocyaneus par E. von Freudenreich. En 1889, Rudolf Emmerich et Oscar Löw effectuent des essais cliniques sur une substance antibiotique, la pyocyanase produite par Bacillus pyocyaneus une bactĂ©rie appelĂ©e aujourd’hui Pseudomonas aeruginosa[16]. Instable et toxique, le mĂ©dicament fut abandonnĂ© (mais connut quelques applications sous forme de pommade pour les dermatoses) [17].

Plusieurs centaines d’exemples d’antagonisme microbien furent ainsi mis en Ă©vidence sans avoir de suite pratique[18]. Cela est en partie dĂ» Ă  l’attention accordĂ©e alors Ă  une autre voie de recherche, chimiothĂ©rapique, suite Ă  la dĂ©couverte de l’arsphĂ©namine (Salvarsan). Par ailleurs l’utilisation thĂ©rapeutique des bactĂ©riophages, rĂ©cemment dĂ©couverts, semblait Ă©galement Ă  l’époque une voie prometteuse.

Le premier antibiotique identifiĂ© fut la pĂ©nicilline. Si dĂšs la fin du XIXe siĂšcle Ernest Duchesne dĂ©couvrit les propriĂ©tĂ©s curatives de Penicillium glaucum, la dĂ©couverte de la pĂ©nicilline est Ă  mettre au crĂ©dit de Sir Alexander Fleming qui s’aperçut en 1928 que certaines de ses cultures bactĂ©riennes dans des boĂźtes oubliĂ©es avaient Ă©tĂ© contaminĂ©es par les expĂ©riences de son voisin de paillasse Ă©tudiant le champignon Penicillium notatum. Mais l’importance de cette dĂ©couverte, ses implications et ses utilisations mĂ©dicales ne furent comprises et Ă©laborĂ©es qu’aprĂšs sa redĂ©couverte, entre les deux grandes guerres notamment suite aux travaux de Howard Walter Florey, Ernst Chain, et Norman Heatley en 1939.

En 1932, Gerhard Domagk met au point chez Bayer AG le Prontosil, un sulfamidĂ©, le premier antibiotique de synthĂšse. C’est toutefois la dĂ©couverte subsĂ©quente, Ă  l'Institut Pasteur, dans le laboratoire de chimie thĂ©rapeutique dirigĂ© par Ernest Fourneau, des propriĂ©tĂ©s antibiotiques du sulfanilamide, agent actif du Prontosil, c'est toutefois cette dĂ©couverte publiĂ©e en 1935 par Jacques et ThĂ©rĂšse TrĂ©fouel, Federico Nitti et Daniel Bovet qui ouvrira effectivement la voie Ă  la sulfamidothĂ©rapie[19].

RenĂ© Dubos isole en 1939 la tyrothricine (un mĂ©lange de tyrocidine et de gramicidine) Ă  partir du Bacillus brevis dont il avait observĂ© l’action antibactĂ©rienne. L’importance de cette dĂ©couverte ne fut pas tant d’ordre thĂ©rapeutique que thĂ©orique : si la gramicidine fut effectivement le premier antibiotique commercialisĂ©, son utilisation fut limitĂ©e Ă  une application locale — en topique — ; toxique en intraveineuse, la gramicidine s’avĂ©ra par contre trĂšs efficace pendant le second conflit mondial pour guĂ©rir les blessures et les ulcĂšres. Comme Howard Florey lui-mĂȘme devait le rappeler plus tard, la dĂ©couverte de la gramicidine fut une Ă©tape dĂ©terminante en cela qu’elle encouragea les recherches autour des applications thĂ©rapeutiques de la pĂ©nicilline qui avaient souffert jusque lĂ  de plusieurs dĂ©convenues[20].

En 1944, Selman A. Waksman, Albert Schatz et E. Bugie découvrent la streptomycine, le premier antibiotique ayant un effet sur le bacille de Koch, rendant ainsi possible le traitement de la tuberculose.

En 1952, commercialisation sous la marque Ilosone de l’érythromycine nouvellement isolĂ©e par J. M. McGuire, de la firme Eli Lilly.

En 1956 est découverte la vancomycine. Suivent alors le développement des quinolones à partir de 1962 puis plus tard des fluoroquinolones dans les années 1980.

À partir de 2000, la Linezolide (approuvĂ©e par la FDA le 18 avril 2000) est mise sur le marchĂ© amĂ©ricain.

Le premier antibiotique (de synthĂšse) a ouvert une voie nouvelle dans la lutte contre de nombreuses maladies qui Ă©taient considĂ©rĂ©es comme incurables auparavant. Les antibiotiques ont augmentĂ© l’espĂ©rance de vie d’environ 15 ans, Ă  ceux qui y ont accĂšs. Comparativement, un mĂ©dicament qui guĂ©rirait 100 % des cancers n’augmenterait l’espĂ©rance de vie que de 5 ans [rĂ©f. nĂ©cessaire].

Choix de l'antibiotique Ă  utiliser

Le choix de l'antibiotique dĂ©pend du germe responsable, de la localisation de l’infection et du terrain (insuffisance rĂ©nale ou hĂ©patique, notion d’allergie...). Il peut ĂȘtre orientĂ© par l'antibiogramme : le germe responsable est mis en culture dans une boĂźte de gĂ©lose MĂŒller-Hinton contenant plusieurs pastilles d’antibiotiques qui vont inhiber plus ou moins le dĂ©veloppement du micro-organisme, ce qui permet de comparer la sensibilitĂ© des bactĂ©ries Ă  tel ou tel antibiotique.

un antibiogramme

Certains antibiotiques sont bactĂ©ricides, c’est-Ă -dire, tuent les bactĂ©ries. D’autres ne sont que bactĂ©riostatiques, c’est-Ă -dire empĂȘchant le dĂ©veloppement du germe.

Les paramÚtres d'activité d'un antibiotique

De nombreux paramÚtres sont à prendre en compte pour définir l'activité d'un antibiotique sur un germe.

  • Le spectre d'activitĂ© d'un antibiotique est la liste des espĂšces bactĂ©riennes sur lesquelles un antibiotique agit. Le spectre est propre Ă  chaque antibiotique, et peut varier dans le temps suite Ă  l'apparition de rĂ©sistance bactĂ©rienne.
  • La Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) correspond Ă  la concentration minimale d'antibiotique permettant d'inhiber (bactĂ©riostase) totalement la multiplication bactĂ©rienne, aprĂšs 18 Ă  24 heures de contact Ă  37 Â° .
    • La CMI50 est la plus faible concentration inhibant, en 18 Ă  24 heures la multiplication de 50 % des bactĂ©ries.
    • La CMI90 est la plus faible concentration inhibant, en 18 Ă  24 heures la multiplication de 90 % des bactĂ©ries.
  • La Concentration Minimale BactĂ©ricide (CMB) est la plus faible concentration permettant de dĂ©truire (bactĂ©ricidie) 99,99 % des bactĂ©ries aprĂšs 18 Ă  24 heures de contact avec l'antibiotique.
  • La CMI et la CMB sont caractĂ©ristiques d'un antibiotique pour une souche donnĂ©e.
    • Quand le rapport CMB / CMI = 1, l'antibiotique est dit "bactĂ©ricide absolu"
    • Quand le rapport CMB / CMI proche de 1, l'antibiotique est dit "bactĂ©ricide"
    • Quand le rapport CMB / CMI > 2 l'antibiotique est dit "bactĂ©riostatique"

En dépit d'efforts de standardisation des méthodes de détermination des CMI, il subsiste des différences d'un auteur à l'autre.
Divers facteurs peuvent jouer : Composition des milieux, taille de l'inoculum, souches de phĂ©notypes diffĂ©rents, etc.

  • L'index thĂ©rapeutique sĂ©rique est prĂ©dictif de l'efficacitĂ© clinique d'un antibiotique. Il est Ă©gale Ă  Cmax / CMI50, la Cmax Ă©tant la concentration maximale sĂ©rique ou pic sĂ©rique.
  • Le temps d'antibiotique utile est la durĂ©e pendant laquelle la concentration sĂ©rique d'un antibiotique donnĂ© est supĂ©rieure Ă  sa CMI pour un germe donnĂ©.
  • Le Tmax est le temps qu'il faut attendre pour atteindre la Cmax.
  • La Cmax est la concentration sĂ©rique maximale atteinte aprĂšs l'administration de l'antibiotique.
  • La surface sous la courbe est un trĂšs bon indicateur de l'activitĂ© d'un antibiotique. On trace la courbe de l'Ă©volution de la concentration de l'antibiotique dans le temps ; on place la ligne horizontale qui correspond Ă  la CMI90. La surface sous la courbe est celle comprise entre la courbe des concentrations et la ligne de la CMI90. La surface sous la courbe est propre Ă  UN antibiotique pour UN germe donnĂ©.

Les familles d’antibiotiques

Article dĂ©taillĂ© : Famille d'antibiotique.

Il existe plus de 10 000 molĂ©cules antibiotiques, mais seulement une centaine, dont un quart sont des pĂ©nicillines, sont efficaces et utilisables pour des applications thĂ©rapeutiques. Les autres sont trop toxiques, trop instables ou ont une biodisponibilitĂ© insuffisante chez l'homme. La plupart des antibiotiques sont des produits naturels, synthĂ©tisĂ©s par des procaryotes, des champignons, des vĂ©gĂ©taux supĂ©rieurs, des animaux ou des lichens.

Des médicaments, mais pas seulement

Les bactéries étant responsables d'infections chez l'homme ou chez l'animal, certains antibiotiques sont utilisés en thérapeutique comme médicaments. Il existe un grand nombre d'antibiotiques naturels, mais tous ne sont pas utilisées en thérapeutique, soit en raison d'effets secondaires, soit parce qu'ils sont éliminés rapidement par l'organisme ou mal assimilés (faible biodisponibilité), soit enfin parce que les bactéries pathogÚnes y sont devenues résistantes.

Le mode d’action des antibiotiques

Action sur la paroi bactérienne

Ces antibiotiques agissent sur des cibles extracellulaires et ne sont actifs que sur les germes en croissance. Les cellules au repos ne sont pas perturbĂ©es par l’action de ces molĂ©cules.

Les antibiotiques bloquent la synthùse de la paroi, la cellule s’allonge sans faire de paroi (cloison) et elle explose sous l’effet de la pression osmotique interne. Si on ajoute un stabilisant osmotique, on obtient un protoplaste.

On retrouve principalement une famille d'antibiotique appelĂ©e les bĂ©ta-lactames (pĂ©nicillines et cĂ©phalosporines) qui agissent sur les enzymes (les PFP) en inhibant leurs actions. Cela empĂȘchant la synthĂšse de la paroi bactĂ©rienne.

Exemples :

Action sur la membrane des cellules

  • La polymyxine : il s’agit d’un surfactant (dĂ©tergent) qui interagit avec les lipides membranaires et qui dĂ©sorganise la bicouche phospholipidique membranaire. Ceci dĂ©truit l’intĂ©gritĂ© de la membrane, les Ă©lĂ©ments hydrosolubles sortent de la cellule. Cette molĂ©cule est efficace sur les cellules en croissance et au repos.

Action sur l’ADN

  • La mitomycine est une molĂ©cule dont la structure est asymĂ©trique. Elle se fixe sur les brins de l’hĂ©lice d’ADN et Ă©tablit un pontage entre eux. Ceci empĂȘche la rĂ©plication de l'ADN en bloquant la progression de l’ADN polymĂ©rase.
  • L’actinomycine : le mĂ©canisme est identique Ă  celui de la mitomycine, mais cette molĂ©cule est symĂ©trique. En se fixant sur les deux brins d’ADN cette molĂ©cule bloque la progression de l’ARN polymĂ©rase.
  • Les sulfamidĂ©s sont des analogues structurels de molĂ©cules biologiques; ils ressemblent Ă  l'acide para-aminobenzoĂŻque normalement utilisĂ© par la bactĂ©rie pour produire la vitamine B9. La cellule va les reconnaĂźtre pour ce qu'ils ne sont pas et les intĂ©grer dans son mĂ©tabolisme, et, parce que ce sont des molĂ©cules analogues, les voies mĂ©taboliques seront bloquĂ©es. Ceci provoque une inhibition de la synthĂšse des bases nuclĂ©iques et la cellule meurt par carence en bases nuclĂ©iques.
  • Les quinolones et fluoroquinolones agissent sur la topologie de l'ADN. Ces molĂ©cules inhibent l'ADN gyrase qui contrĂŽle le surenroulement de l'ADN. L'inhibition de la gyrase empĂȘche la rĂ©plication de l'ADN et donc la croissance des bactĂ©ries.

Action sur le ribosome bactérien

Approximativement la moitié des antibiotiques utilisés en thérapeutique (disposant de l'AMM) ont pour cible le ribosome bactérien, l'organite cellulaire qui est responsable de la synthÚse des protéines. Ces antibiotiques se répartissent en plusieurs classes, de nature chimique et de mode d'action différents. La plupart interagissent avec l'ARN ribosomique.

  • Les cyclines (exemples : tĂ©tracycline, doxycycline, aurĂ©omycine) : en se fixant sur la sous-unitĂ© (30 S), elles bloquent l’élongation de la chaĂźne polypeptidique.
  • La puromycine mime l’extrĂ©mitĂ© d’un ARNt, prend sa place dans le ribosome et bloque l’élongation de la chaĂźne polypeptidique.

Les résistances aux antibiotiques

Article dĂ©taillĂ© : RĂ©sistance aux antibiotiques.

RĂ©sistance naturelle

On peut parler de rĂ©sistance naturelle si toutes les souches d’une mĂȘme espĂšce sont rĂ©sistantes Ă  un antibiotique. C’est l’expression d’une propriĂ©tĂ© innĂ©e reflĂ©tant l’empĂȘchement d’accĂ©der Ă  la cible ou l’absence de la cible. Exemple: l'impermĂ©abilitĂ© des parois des bactĂ©ries Gram- ou leur absence de paroi.
On rencontre ce type de résistance chez les souches sauvages, n'ayant jamais été en contact avec un antibiotique.

RĂ©sistance acquise

Chromosomique

La rĂ©sistance acquise survient lorsque quelques souches d’une mĂȘme espĂšce normalement sensibles deviennent rĂ©sistantes. Cette rĂ©sistance peut-ĂȘtre acquise par mutagenĂšse : c’est une rĂ©sistance chromosomique.

Le phĂ©nomĂšne de mutation est spontanĂ© avec une frĂ©quence d’apparition de 10−6 Ă  10−7. C’est un Ă©vĂ©nement rare. L’antibiotique n’est pas l’agent mutagĂšne, il sĂ©lectionne seulement les mutants devenus rĂ©sistants. Cela peut conduire Ă  la rĂ©sistance Ă  toute une famille d’antibiotiques.

Les mutations sont indĂ©pendantes, donc les risques d’avoir des rĂ©sistances par mutagenĂšse Ă  plusieurs antibiotiques sont rares. Une double rĂ©sistance multiplie les probabilitĂ©s d’apparition de rĂ©sistance Ă  chaque molĂ©cule, c’est-Ă -dire 10−14.

Plasmidique

Les bactĂ©ries ont la capacitĂ© de transfĂ©rer l’information gĂ©nĂ©tique contenue sur le plasmide. La plupart de ces cas de rĂ©sistances se rencontrent Ă  l’hĂŽpital. C’est une information gĂ©nĂ©tique exogĂšne qui est rĂ©cupĂ©rĂ©e par la bactĂ©rie.

Les bactĂ©ries peuvent transfĂ©rer des Ă©lĂ©ments mobiles de leur gĂ©nome : plasmides et transposons.

Souvent les bactĂ©ries ont rassemblĂ© plusieurs gĂšnes de rĂ©sistance sur leur plasmide et l’échangent.

  • Le transfert vertical est Ă©vident entre bactĂ©ries de mĂȘme espĂšce.
  • Le transfert horizontal intervient en revanche dans les Ă©changes entre bactĂ©rie Gram+, Gram- ou dans le sens Gram+ vers Gram-. L’inverse, Gram- vers Gram+, n’est pas rĂ©alisable car les gĂšnes de Gram- ne sont pas exprimĂ©s chez Gram+.

Le premier cas de rĂ©sistance fut observĂ© en 1951 sur un patient japonais. Il souffrait d'une infection Ă  Shigelle (une entĂ©robactĂ©rie, c’est-Ă -dire un bacille gram nĂ©gatif, mobile). La Shigelle provoquait une dysenterie qui pouvait ĂȘtre soignĂ©e par des sulfamidĂ©s, mais elle Ă©tait devenue rĂ©sistante Ă  ces sulfamidĂ©s. Les chercheurs ont dĂ©montrĂ© que cette rĂ©sistance Ă©tait accompagnĂ©e par des rĂ©sistances in vitro Ă  d’autres antibactĂ©riens.

Ils ont isolĂ© dans le tube digestif d’autres malades, des souches d’Escherichia coli (une autre EntĂ©robactĂ©rie, trĂšs rĂ©pandue dans l’eau, le sol, le lait et les selles) qui avaient acquis une rĂ©sistance aux sulfamidĂ©s par un transfert horizontal entre les deux espĂšces.

  • La transduction : le vecteur est un bactĂ©riophage. En se rĂ©pliquant, le phage intĂšgre une partie du gĂ©nome bactĂ©rien. En quittant la cellule, il emporte des gĂšnes supplĂ©mentaires (bactĂ©riens) qui pourront ĂȘtre transfectĂ©s dans une autre bactĂ©rie. Ce systĂšme est efficace, mais les Ă©changes sont limitĂ©s en taille (le phage ne peut pas transfĂ©rer un long morceau d'ADN bactĂ©rien) aux organismes proches phylogĂ©nĂ©tiquement pour la reconnaissance phage/bactĂ©rie.
  • La transformation : la bactĂ©rie acquiert et incorpore de l’ADN exogĂšne nu prĂ©sent dans son environnement. Cela peut ĂȘtre de l’ADN d’une bactĂ©rie morte qui, une fois captĂ©, permet l’expression de ses gĂšnes par la nouvelle bactĂ©rie. C’est un Ă©vĂ©nement trĂšs rare qui existe chez les bactĂ©ries Gram-.
  • La conjugaison : l’ADN est transfĂ©rĂ© d’une bactĂ©rie donatrice Ă  une bactĂ©rie rĂ©ceptrice au cours d’un contact cellulaire Ă©troit (pilus). C’est le mode de transmission de transfert horizontal.

RĂ©sistances acquises courantes

  • Le pneumocoque (Streptococcus pneumoniae) a dĂ©veloppĂ© une rĂ©sistance par modification d’une protĂ©ine membranaire spĂ©cifique oĂč se fixent les pĂ©nicillines (la PLP) imposant des doses plus Ă©levĂ©es d’antibiotique (typiquement, l’amoxicilline), voire contraignant Ă  prescrire une cĂ©phalosporine de 3e gĂ©nĂ©ration (souvent la ceftriaxone). Les rĂ©sistances en France sont documentĂ©es depuis 1978. En 2000, on comptait environ 50 % de souches rĂ©sistantes, en particulier dans les grandes villes.

La resistance au Streptococcus pneumoniae est suivie en France par le Centre national de référence des pneumocoques, AP-HP HÎpital Européen Georges Pompidou, et il publie son rapport dans le Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire ou BEH. (voir lien en bas d'article).

  • Les staphylocoques mĂ©ti-rĂ©sistants, particuliĂšrement redoutables, sont insensibles aux pĂ©nicillines (chez eux aussi par modification de leurs PLP), mais aussi par production d’une bĂȘta-lactamase et d’une mĂ©ticilinase. Les infections Ă  staphylocoque mĂ©ti-R sont typiquement des infections nosocomiales sĂ©vĂšres, responsables d’une lourde mortalitĂ©. Les glycopeptides sont une alternative thĂ©rapeutique classique.

Modalité de résistance chez la bactérie

  • Le brouillage : la bactĂ©rie synthĂ©tise des protĂ©ines qui peuvent sĂ©questrer l’antibiotique ou le dĂ©grader pour le rendre inoffensif (hydrolases, transfĂ©rases...). Ce brouillage peut se faire Ă  l’extĂ©rieur (bĂȘta-lactamase sur les antibiotiques de la famille des pĂ©nicillines) de la cellule, comme Ă  l’intĂ©rieur.
  • Le camouflage : la bactĂ©rie peut modifier la cible de l’antibiotique. Celle-ci n’est plus reconnue et devient insensible Ă  l’antibiotique.
  • Le blindage : la bactĂ©rie empĂȘche l’accĂšs de l’antibiotique aux cibles intracellulaires, par :
    • modification de la permĂ©abilitĂ© membranaire;
    • mise en place d’un systĂšme d’expulsion de l’antibiotique. Une pompe membranaire refoule l’antibiotique qui entre dans la cellule.
  • L’esquive : la bactĂ©rie substitue une autre molĂ©cule Ă  la cible. L’antibiotique, en se fixant sur ce leurre, ne remplit pas son rĂŽle.
  • La constitution en biofilm

Effet induit par les antibiotiques Ă  large spectre

Les antibiotiques large spectre dĂ©sĂ©quilibrent la flore bactĂ©rienne digestive ce qui facilite parfois, et jusqu'Ă  deux mois aprĂšs l'arrĂȘt du traitement, la prolifĂ©ration de bactĂ©ries pathogĂšnes[21]. Certaines de ces bactĂ©ries sont susceptibles de favoriser des infections bĂ©nignes ou graves, par exemple C. Difficile ou Klebsiella Oxytoca. L'administration ou la consommation de probiotiques tels que Lactobacillus et Bifidobacterium, permettrait de rĂ©duire le risque de dĂ©veloppement d'une infection Ă  C. difficile lors d'une antibiothĂ©rapie[22]. Une telle administration n'a pas dĂ©montrĂ© d'impact significatif en termes de morbi-mortalitĂ© des infections digestives graves Ă  C difficile (colite pseudomembraneuse). Ces « substances d'origine microbienne Â» ont en commun l'absence de dĂ©monstration d'une activitĂ© clinique spĂ©cifique[23].

La surconsommation : un problĂšme de santĂ© publique

En médecine humaine

Les spécialistes critiquent dans ce contexte la prescription parfois trop à la légÚre (fréquente) de certains antibiotiques (surprescription), y compris quand ils sont inefficaces (contre les virus par exemple).

Le phĂ©nomĂšne serait aussi amplifiĂ© :

  • par l’usage de doses trop faibles (y compris dans des mĂ©dicaments en vente libre)[24]
  • ou sur une durĂ©e trop courte (moins de 8 jours), ou trop longues,

Les antibio-rĂ©sistances ont conduit les Ă©pidĂ©miologistes et les autoritĂ©s sanitaires Ă  prĂ©coniser un usage plus raisonnĂ© des antibiotiques (un peu Ă  la maniĂšre de la gestion internationale concertĂ©e par l’OMS des mĂ©dicaments antipaludĂ©ens).

Les antibiotiques sont sans effet sur les virus ; toutefois, il arrive que ceux-ci soient prescrits dans le cas oĂč l’organisme est affaibli, pour Ă©viter que celui-ci ne devienne vulnĂ©rable Ă  des surinfections bactĂ©riennes. Cependant, nombreux (en France) sont les mĂ©decins qui prescrivent systĂ©matiquement des antibiotiques pour des affections virales, alors qu'ils ne seront pas efficaces et qu'ils ne font que renforcer la rĂ©sistance des bactĂ©ries aux antibiotiques.

Ces rĂ©sistances aux antibiotiques deviennent extrĂȘmement prĂ©occupantes, elles sont l'objet d'avertissements rĂ©guliers des agences gouvernementales et internationales. Par exemple :

  • plus d'un tiers des affections au staphylocoque dorĂ© sont dĂ©sormais impossibles Ă  traiter avec les antibiotiques, causant amputations et dĂ©cĂšs. Il est probable que les 3/4 des 4 200 dĂ©cĂšs pour infections nosocomiales soient le fait de bactĂ©ries multirĂ©sistantes aux antibiotiques[25].
  • la rĂ©sistance du pneumocoque Ă  la pĂ©nicilline G est passĂ©e en France, de 0,5 % Ă  45 % entre 1984 et 2001. La France - qui est un des pays les plus grands consommateurs d'antibiotiques - compte le plus grand nombre d’échecs thĂ©rapeutiques contre des pneumocoques totalement rĂ©sistants Ă  la pĂ©nicilline[26].

Une vaste Ă©tude Ă©pidĂ©miologique (observationnelle) a aussi trouvĂ©[27],[2] que la prise d'antibiotiques Ă©tait statistiquement significativement associĂ©e Ă  une augmentation du risque de contracter certains cancers, dont cancer de la prostate, cancer du sein, cancer du poumon et cancer du cĂŽlon (tous en fort dĂ©veloppement dans le monde). Le risque de contracter d'autres cancers moins communs a Ă©galement Ă©tĂ© liĂ©e Ă  l'utilisation d'antibiotiques [2]. Ainsi le risque d'ĂȘtre diagnostiquĂ© avec un cancer de la peau (hors mĂ©lanome), d'un cancer du duodĂ©num, d'un cancer du pancrĂ©as, d'un cancer du rein, d'un cancer de la vessie, d'un cancer des organes gĂ©nitaux masculins (hors prostate), d'un cancer de la thyroĂŻdeou avec un myĂ©lome ou une leucĂ©mie Ă©tait 1,5 fois plus Ă©levĂ© chez les participants ayant eu plus de six prescriptions d'antibiotiques, par rapport au groupe le moins exposĂ© aux antibiotiques [2]. Les Ă©ventuels liens de causalitĂ© entre antibiotique et cancer, pourraient ĂȘtre multiples et doivent encore ĂȘtre prĂ©cisĂ©s.

En médecine vétérinaire

En 1997, 48 % du total des ventes europĂ©ennes d'antibiotiques est destinĂ© Ă  un usage vĂ©tĂ©rinaire.

Les antibiotiques peuvent ĂȘtre utilisĂ©s en Ă©levage comme mĂ©dicaments vĂ©tĂ©rinaires, Ă  des fins curatives ou prĂ©ventives. Les additifs antibiotiques pour l’alimentation animale sont interdits depuis le 1er janvier 2006.

Ils sont utilisĂ©s :

    • pour protĂ©ger les Ă©levages (porcins, bovins, volailles) des maladies[28], de maniĂšre systĂ©matique, avant mĂȘme que ces animaux ne deviennent malades (comme s'il s'agissait d'un aliment naturel qui jouerait un rĂŽle de prĂ©vention)
    • ou mĂȘme comme "stimulateurs de croissance" de ces animaux[29],[30],[31], pour augmenter de façon importante la rentabilitĂ© de l'Ă©levage.

Cela a pour consĂ©quence :

    • la prĂ©sence d'antibiotiques dans les viandes d'Ă©levage industriel
    • .../...

Chaque annĂ©e, la Direction gĂ©nĂ©rale de l’alimentation contrĂŽle plus de 20 000 prĂ©lĂšvements de produits animaux ou d’origine animale pour rechercher d’éventuelles traces de rĂ©sidus de mĂ©dicaments vĂ©tĂ©rinaires.

Formulation / Cheval de Troie

On cherche Ă  mieux faire pĂ©nĂ©trer l'antibiotique dans certaines bactĂ©ries qui ont appris Ă  y rĂ©sister. Des expĂ©riences faites sur des souris aux États-Unis ont montrĂ© que l'ajout de sucre Ă  la formulation de certains antibiotiques pourrait faciliter leur pĂ©nĂ©tration Ă  l'intĂ©rieur de cellules bactĂ©riennes, qui sans cela entreraient en antibiorĂ©sistance, en se mettant en stase de quiescence[32].

Actualités

  • L’Agence française de sĂ©curitĂ© sanitaire des produits de santĂ© a pris la dĂ©cision de retirer du marchĂ©, aprĂšs le 30 juin 2003, quinze mĂ©dicaments contenant des antibiotiques, censĂ©s soulager les rhumes, rhinopharyngites et sinusites[33].
    Ces mĂ©dicaments jugĂ©s « non utiles Ă  la guĂ©rison Â» et comme « pouvant favoriser l’apparition et la diffusion des rĂ©sistances bactĂ©riennes Â» Ă©taient, pour la plupart, proposĂ©s en solutions nasales, en sprays ou en gouttes. Il s’agit : de Cortifra, Framyxone, Frazoline, Isofra, Pivalone neomycine, Polydexa neosynephrine, Rhin ATP, Rhinobiotal 1,25 %, Rhinotrophyl, Rhinyl, Soframycine 1,25 %, Soframycine 100 g, Soframycine hydrocortisone, Soframycine naphazoline.
    Il a Ă©tĂ© estimĂ© que le recours Ă  la solution physiologique pour laver le nez, au paracĂ©tamol ou Ă  l’aspirine pour soulager la fiĂšvre et la douleur, pouvaient les remplacer avantageusement.
  • En septembre 2005 le MinistĂšre de la SantĂ© a dĂ©cidĂ© de dĂ©rembourser de nombreux mĂ©dicaments qui contenaient des antibiotiques (parmi les plus connus : Solutricine, LysopaĂŻne)[34], pour Ă©viter d'accroĂźtre ces phĂ©nomĂšnes de rĂ©sistance, extrĂȘmement prĂ©occupants.

Notes et références

  1. ↑ Les mots antibiose et antibiotique (dans « action antibiotique Â») ont Ă©tĂ© formĂ©s par Vuillemin. (P. Vuillemin, Antibiose et symbiose, Association française pour l'avancement des sciences, Compte rendu de la 18e session, Seconde partie, Notes et mĂ©moires, vol. 11 (1890), pp. 525-543.) Sur l'Ă©volution sĂ©mantique subsĂ©quente du mot antibiotic en anglais, voir R. Bentley et J.W. Bennett, « What is an Antibiotic ? Revisited Â», Advances in applied microbiology, vol. 52, 2003, pp. 303-331, spĂ©c. 304, 312 et 330, partiellement consultable sur Google Books.
  2. ↑ a, b, c et d Roger Dobson ; Antibiotics may be linked to risk of cancer ; BMJ 2008; 337:a1381 doi:10.1136/bmj.a1381, publiĂ© 2008/08/21 (RĂ©sumĂ©)
  3. ↑ Desiderio Papp, « Histoire des antibiotiques Â», dans Revue d'histoire des sciences et de leurs applications, 1954, vol. 7, pp. 124-138, consultable sur le sitePersĂ©e
  4. ↑ Dans une publication de 1871, par exemple, John Scott Burdon-Sanderson signala qu'une culture recouverte de moisissure ne produisait pas de bactĂ©ries. Voir Sherry F. Queener et al., Beta-lactam Antibiotics for Clinical Use, Informa Health Care, 1986, ISBN 978-0-8247-7386-1, 9780824773861, p. 4, partiellement consultable sur Google Books, qui renvoie Ă  : J. B. Sanderson. Appendix No 5. Further report of researches concerning the intimate pathology of contagion. « The origin and distribution of microzymes (bacteria) in water, and the circumstances which determine their existence in the tissue and liquids of the living body Â». 13th Report of the Medical Officer of the Privy Council [John Simon], with Appendix, 1870. Her Majesty's Stationary Office, London, 1871, pp. 56-66. RĂ©imprimĂ© dans Quarterly Journal of Microscopical Science, n. ser., XI, 1871, pp. 323-352, consultable surle site du Journal of Cell Science.
  5. ↑ Site Web de Jean-Luc GUESDON // CSTVN.FREE.FR
  6. ↑ Une Histoire de la RĂ©sistance aux antibiotiques
  7. ↑ (en) Selman A. Waksman, « What Is an Antibiotic or an Antibiotic Substance? Â», dans Mycological Society of America, vol. 39, no 5, Sept-Oct 1947, p. 565-569 [texte intĂ©gral] 
  8. ↑ C GĂ©raut, D Tripodi ; Dermatoses professionnelles ; EncyclopĂ©die mĂ©dico-chirurgicale ; ref : 16-533-A-1016-533-A-10, 22p, consultĂ© 2010/11/21 ({http://emc.kilu.de/emc/EMC/TOXICOLOGIE+PATHOLOGIE%20PROFESSIONNELLE/Dermatoses%20professionnelles%20%5B16-533-A-10%5D.pdf TĂ©lĂ©charger le document en PDF])
  9. ↑ Yves Cohen et Christian Jacquot, Pharmacologie, Elsevier Masson, 2008, page 345.
  10. ↑ (en) Ronald Bentley et J.W. Bennett, « What Is an Antibiotic? Revisited Â», dans Advances in Applied Microbiology, vol. 52, 2003, p. 303-331 [texte intĂ©gral, lien DOI] 
  11. ↑ Desiderio Papp, « Histoire des antibiotiques Â», dans Revue d’histoire des sciences et de leurs applications, 1954, vol. 7, pp. 124-138, consultable sur le site PersĂ©e.
  12. ↑ Joseph-Alexandre Auzias-Turenne, La syphilisation, Paris, 1878, p. 710.
    CitĂ© par F. Dagognet, MĂ©thodes et doctrine dans l’Ɠuvre de Pasteur, Paris, 1967, rĂ©Ă©d. sous le titre Pasteur sans la lĂ©gende, 1994, p. 331.
  13. ↑ Cantani, A. 1885. Un tentative di batterioterapia. G. Int. Sci.Med. 7:493. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC358167/pdf/cmr00049-0049.pdf. http://science.jrank.org/pages/48839/antibiotics.html
  14. ↑ cf The Conquest of Tuberculosis ; les rĂ©sultats de Cantani et Babes furent diversement interprĂ©tĂ©s. AprĂšs eux toutefois d'autres recherches furent conduites, comme celles de Gustave Rappin et surtout de Vaudremer qui -Ă  compter de 1910-soumit plus de deux-cents patients tuberculeux Ă  un traitement Ă  base de A. fumigatus
  15. ↑ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC518043/pdf/jbacter00666-0105.pdf
  16. ↑ (de) « Bakteriolytische Enzyme als Ursache der erworbenen ImmunitĂ€t und die Heilung von Infectionskrankheiten durch dieselben Â», dans Zeitschr. F. Hygiene 31 : pp. 1–65.
  17. ↑ http://www.editions-dangles.com/upload/106/600/4/0/9782703305460.pdf
  18. ↑ Jean Antoine Villemin, « Cantibiose Â», consultable sur Google Books
  19. ↑ Daniel Bovet, Une chimie qui guĂ©rit : Histoire de la dĂ©couverte des sulfamides, Payot, coll. « MĂ©decine et sociĂ©tĂ©s Â», 1988 (ISBN 978-2-228-88108-1).
  20. ↑ Heather L. Van Epps, RenĂ© Dubos: unearthing antibiotics, J. Exp. Med., 20 fĂ©vrier 2006 ; 203(2): 259. Consultable sur : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2118194/
  21. ↑ http://www.nature.com/nature/journal/v476/n7361/full/476393a.html
  22. ↑ Clostridium difficile pilot study: effects of probiotic supplementation on the incidence of C. difficile diarrhoea. Plummer S, Weaver MA, Harris JC, Dee P, Hunter J. Int Microbiol. 2004 Mar;7(1):59-62.
  23. ↑ « Traitement de la diarrhĂ©e aiguĂ« de l'adulte en pays occidental Â» Rev Prescr 1999 ; 19 (197):490-1
  24. ↑ mais le nombre de ces mĂ©dicaments (comme LysopaĂŻne ou Solutricine) a diminuĂ© fortement rĂ©cemment en France (Ă  partir du 30 septembre 2005), en particulier pour rĂ©duire ces risques.
  25. ↑ Sur 10 000 personnes -estimation ancienne- qui succombent chaque annĂ©e Ă  une infection nosocomiale, environ 7 500, soit les Ÿ, seraient victimes de bactĂ©ries multirĂ©sistantes aux antibiotiques: "Les maladies nosocomiales"
  26. ↑ La consommation d’antibiotiques a baissĂ©
  27. ↑ International Journal of Cancer, 2008/08/14, doi:10.1002/ijc.23622
  28. ↑ Les antibiotiques en Ă©levage : Ă©tat des lieux et problĂšmes posĂ©s
  29. ↑ Utilisation des antibiotiques comme stimulateurs de croissance
  30. ↑ Questions et rĂ©ponses concernant l'utilisation d'antibiotiques dans les aliments pour animaux
  31. ↑ Bruxelles propose l'interdiction des antibiotiques comme facteurs de croissance
  32. ↑ BrĂšve d’ActualitĂ© Pour la science, n° 405, juillet 2011, page 7 (BrĂšve non sourçée)
  33. ↑ Agence française de sĂ©curitĂ© sanitaire des produits de santĂ©, Bon usage des antibiotiques - SpĂ©cialitĂ©s commercialisĂ©es Ă  base d’aminoside et sulfamide administrĂ© par voie nasale
  34. ↑ Agence française de sĂ©curitĂ© sanitaire des produits de santĂ©, ArrĂȘt de commercialisation, Lettre aux prescripteurs, 19 juillet 2005, Information destinĂ©e aux mĂ©decins gĂ©nĂ©ralistes, ORL, pĂ©diatres et pharmaciens

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