Log Kow

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Log Kow

LogP

LogP aussi appelé Log Kow, est une mesure de la solubilité différentielle de composés chimiques dans deux solvants (coefficient de partage octanol/eau).

LogP est égal au logarithme du rapport des concentrations de la substance étudiée dans l'octanol et dans l'eau. LogP = Log(Coct/Ceau). Cette valeur permet d'appréhender le caractère hydrophile ou hydrophobe (lipophile) d'une molécule. En effet, si LogP est positif et très élevé, cela exprime le fait que la molécule considérée est bien plus soluble dans l'octanol que dans l'eau, ce qui reflète son caractère lipophile, et inversément. Une valeur de LogP=0 signifie que la molécule se répartit de manière égale entre les deux phases et Coct=Ceau. Le LogD est une mesure plus raffinée du logP tenant compte de la modification de celui-ci en fonction du pH de la phase aqueuse et du pKa du composé étudié.

Sommaire

Applications

Le logP rend compte de la tendance d’une molécule à s’accumuler dans les membranes biologiques des organismes vivants. S'il est élevé, le risque de bioaccumulation est important.

Absorption des médicaments

Diverses études statistiques ont mis en évidence les valeurs optimales de logP pour qu'un composé (typiquement un médicament) soit absorbé par le corps humain:

  • Absorption orale: 1,8
  • P√©n√©tration au cerveau: 2,0
  • Absoption percutan√©e: 2,6
  • Absorption sub-linguale: 5,5

Pouvoir anesthésiant

La th√©orie de Meyer-Overton qui date du d√©but du XXe si√®cle de l'anesth√©sie g√©n√©rale observe une corr√©lation positive entre l'effet anesth√©tique d'une mol√©cule et son coefficient de partition, qui √©tait alors huile d'olive/eau.

Estimation du logP

Choix du solvant

Bien que la mesure se fasse le plus fréquemment entre l'octanol et l'eau, d'autres solvants tels que le chloroforme, l'hexane ou le diperlargonate de propylène glycol sont également utilisés. La différence de logP observés entre deux solvants comme l'octanol et l'hexane permet par exemple d'isoler la contribution des liaisons hydrogène du composé étudié.

Méthode du flacon agité

La plus classique et la plus fiable des méthodes de détermination du logP est la méthode dite du "flacon agité".

Cette méthode consiste à mélanger une quantité connue de soluté dans un volume connu d'octanol et d'eau, puis de mesurer la distribution du soluté dans chaque solvant. La méthode la plus courante pour mesurer cette distribution est la spectroscopie UV/Visible.

Cette m√©thode comporte des avantages :

  • M√©thode la plus pr√©cise
  • Pr√©cise pour la plus large gamme de solut√©s (neutres comme charg√©s)
  • La structure chimique n'a pas besoin d'√™tre connue avant de proc√©der.

et des inconv√©nients :

  • Le temps n√©cessaire (30 minutes par √©chantillon)
  • L'octanol et l'eau doivent √™tre pr√©-m√©lang√©s et √©quilibr√©s (cela prend au moins 24 heures)
  • Il faut attendre la solubilisation compl√®te
  • Le rapport concentration/r√©ponse UV/Visible doit √™tre lin√©aire dans la gamme de concentrations du solut√© (Loi de Beer-Lambert)

Détermination par HPLC

Une méthode plus rapide de détermination du logP utilise la chromatographie liquide haute performance (HPLC).

Le logP d'un soluté peut être déterminé par corrélation entre son temps de rétention et celui de composés similaires avec un logP connu.

Cette m√©thode a l'avantage d'√™tre rapide (5-20 minutes par √©chantillon), mais pr√©sente certains inconv√©nients :

  • La structure chimique du solut√© doit √™tre connue avant de proc√©der
  • Puisque le logP est habituellement d√©termin√© par r√©gression lin√©aire, on doit conna√ģtre le logP de plusieurs compos√©s avec une structure similaire.
  • Des classes de compos√©s chimiques diff√©rentes ont des coefficients de corr√©lation diff√©rents, la comparaison entre les classes n'est pas valable.

Prédiction

Des programmes de simulation de logP existent. Ils fonctionnent selon des modes différents.

  • La m√©thode des fragments
    • Il a √©t√© d√©montr√© que le logP d'un compos√© est plus ou moins √©gal √† la somme des logP de ses fragments. **Les valeurs logP fragmentaires ont √©t√© d√©termin√©es statistiquement. Cette m√©thode donne des r√©sultats mitig√©s et ne d√©passe pas une pr√©cision de +/- 0,1 unit√©.
  • R√©seau de neurones
    • Les r√©seaux de neurones sont habituellement tr√®s bons pour calculer des logP lorsque on les a "entra√ģn√©s" avec des compos√©s de structures similaires et de logP connus.
  • Autres m√©thodes
    • La plupart des programmes utilisent une combinaison des deux m√©thodes d√©crites ci-dessus.
    • D'autres utilisent les cartes de Kohonen.

Voir aussi

Liens externes

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Renseignements complémentaires

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